Terwijl Jackie Aprile, het hoofd van de clan, zijn strijd met kanker aan het verliezen is, zet Tony zich schrap voor een machtsstrijd met Uncle Junior. Christopher en zijn zakenpartner Brendan steken zichzelf in nesten door een vrachtwagen met dvd-spelers te kapen. De moeder van Tony, Livia, laat zich eindelijk vermurwen om haar intrek te nemen in een bejaardentehuis. Big Pussy en Paulie Walnuts worden op pad gestuurd om een gestolen auto op te sporen.

Tony rijdt met zijn dochter Meadow naar Maine om er voorbereidende gesprekken te voeren voor haar toelating tot de universiteit. Maar onderweg meent hij een man gezien te hebben die de maffia verklikt heeft en nu ondergedoken leeft. Aan het thuisfront laat Carmela zich gewillig troosten door Eerwaarde Phil.

Uncle Junior geniet van een romantisch rendez-voustje in Boca met zijn vriendin Bobbi, maar wat hij niet beseft is dat ze in het schoonheidssalon heeft zitten opscheppen over zijn orale vaardigheden. Intussen ontstaat er een controverse wanneer Meadows voetbalcoach aankondigt dat hij de school verlaat.

Een stelletje huurmoordenaars trekt op pad om Tony uit de weg te ruimen. Die ziet zijn depressie plots als sneeuw voor de zon verdwijnen wanneer hij kennis maakt met Isabella, een beeldschone Italiaanse studente die in het kader van een uitwisselingsprogramma bij zijn buren verblijft.

Net nu Tony zich comfortabel begint te voelen in zijn leidinggevende positie als uitvoerend hoofd van de Jersey-afdeling van de familie, worden zijn plannen ruw verstoord door de terugkeer van Big Pussy en zijn bloedeigen zuster Janice. Melfi gaat op consult bij haar eigen therapeut, omdat ze zich schuldig voelt over haar weigering om Tony nog langer te behandelen. Christopher probeert een graantje mee te pikken van de witteboordencriminaliteit, maar zijn partners, die het concept niet helemaal begrijpen, gaan er met vuile voeten door.

Zowel Christopher als Pussy voelen zich gepasseerd wanneer Tony zijn pionnen herschikt en de interne hiërarchie grondig dooreenschudt. Christopher probeert zijn stress de baas te blijven door zich in te schrijven voor een acteercursus voor auteurs. Pussy, van zijn kant, zoekt toenadering tot de FBI. Tony toont zijn nieuwe mannetje Furio hoe hij de zaken moet aanpakken door hem een "ophaalklusje" te laten uitvoeren. Melfi geeft zich eindelijk gewonnen en ze laat Tony weten dat ze hem opnieuw wil behandelen.

Carmela maakt zich zorgen om Meadows verdere studies en ze vraagt haar naaste buurvrouw, Jean Cusamano, om hulp. Wat later klopt ze bij een invloedrijk advocatenkantoor aan met een lekkere ricottataart en het vriendelijke, doch dringende verzoek haar een universitaire aanbevelingsbrief voor dochter Meadow mee te geven. Een gunst die niemand met gezond verstand kan weigeren. Richie Aprile probeert een verzoenend gebaar te stellen naar Tony toe, maar de leren jas die hij hem schenkt, creëert nog meer wrijvingen. En wanneer Sean en Matt, de handlangers van Christopher, hun status proberen op te krikken door te scoren bij Richie, is het hek helemaal van de dam...

Een ooggetuige heeft de moord op Matt Bevilague gezien. Tony en een handlanger... Big Pussy krijgt een fikse waarschuwing van FBI-agent Lipardi. Voor Tony begint een race tegen de tijd. Als hij niet snel ontdekt wie hem gezien heeft, kan hij voor lange tijd achter de tralies verdwijnen. Just in case treft Tony een regeling met zijn advocaat. Hij moet ervoor zorgen dat het Carmela en de kinderen aan niets ontbreekt. Intussen gaan de zaken natuurlijk gewoon door. Een sportwinkeleigenaar met schulden moet het zwaar ontgelden. De gefrustreerde Richie Aprile laat zich makkelijk manipuleren door Janice, en besluit Uncle Junior in te schakelen om Tony uit de weg te ruimen.

Het gaat Tony voor de wind, lijkt het haast. Die vervelende Richie Aprile is uit de weg geruimd, zijn zus Janice is met de noorderzon verdwenen, Irina valt hem niet langer lastig en hij slaagt er zelfs in om zijn moeder Livia op het vliegtuig te zetten. Maar dan leidt een voedselvergiftiging tot een reeks onthullende koortsdromen. Net voor de diploma-uitreiking van Meadow, besluiten Tony, Paulie en Silvio een testritje te maken met een chique nieuwe motorboot. Hun eregast: Big Pussy...

Tony hoeft zich niet langer zorgen te maken dat zijn eigen moeder hem zal verraden bij de FBI, want ze overlijdt eer het zover is. Janice keert terug om de begrafenis te regelen, maar de zaken nemen een vreemde wending.

De pogingen van Dr. Melfi om Tony met gedragstherapie bij te sturen, belanden op een zijspoor door een persoonlijke crisis. Ze slaagt er maar niet in om met zichzelf in het reine te komen en haar eigen psychiater stelt voor om Tony radicaal te dumpen. Ralph Cifaretto werkt zichzelf in de gunst bij Jackie Jr. maar verliest punten bij Tony.

Tony kan Oom Junior ertoe overhalen om zijn kanker door een andere specialist te laten bekijken. Carmela overweegt om, op aanraden van Dr. Melfi, zelf ook in therapie te gaan. Angie, de vrouw van Big Pussy, beklaagt het zich al dat ze bij Carmela is gaan aankloppen om geld te vragen voor haar zieke hond. Christopher ondergaat in stille ergernis de vernederingen die de kinky Paulie hem tijdens zijn proefperiode laat ondergaan.