Terwijl Jackie Aprile, het hoofd van de clan, zijn strijd met kanker aan het verliezen is, zet Tony zich schrap voor een machtsstrijd met Uncle Junior. Christopher en zijn zakenpartner Brendan steken zichzelf in nesten door een vrachtwagen met dvd-spelers te kapen. De moeder van Tony, Livia, laat zich eindelijk vermurwen om haar intrek te nemen in een bejaardentehuis. Big Pussy en Paulie Walnuts worden op pad gestuurd om een gestolen auto op te sporen.

Mikey Palmice, een handlanger van Uncle Junior, bindt de kat de bel aan wanneer hij Junior wil laten geloven dat Tony binnenkort de leiding over de familie zal opeisen. Intussen moeten Tony, Paulie en Silvio komaf maken met Hassidische gezinsperikelen.

Het gaat van kwaad naar erger met de gezondheid van Jackie Aprile, wat Tony ertoe noopt om een moeilijke knoop door te hakken. Intussen ontdekt Anthony Jr. de ware toedracht in verband met de bedrijfsactiviteiten van zijn vader. De term "vuilnisverwerking" krijgt meteen een heel andere bijklank. Tony doet een beroep op de diensten van een gore politie-inspecteur om de achtergrond van Dr. Melfi uit te spitten.

Op aanraden van Tony wordt Junior na de dood van Jackie aangesteld tot hoofd van de familie. Tijdens een van zijn therapiesessies verrast Tony zijn psychiater, Dr. Melfi, met een bekentenis. Sinds zijn libido onder het nulpunt is gezakt, komen Carmela en Irina, zijn maîtresse, nauwelijks nog aan hun trekken.

Wanneer het gerucht zich verspreidt dat de FBI werk gaat maken van haar zaak tegen de Soprano's is het alle hens aan dek om het huis "misdaadvrij" te maken. Christopher sukkelt in een depressie wanneer zijn naam niet eens op de verdachtenlijst voorkomt en hij neemt enkele onzalige beslissingen. Livia licht Junior in over de therapie van Tony.

Uncle Junior geniet van een romantisch rendez-voustje in Boca met zijn vriendin Bobbi, maar wat hij niet beseft is dat ze in het schoonheidssalon heeft zitten opscheppen over zijn orale vaardigheden. Intussen ontstaat er een controverse wanneer Meadows voetbalcoach aankondigt dat hij de school verlaat.

Nadat Jimmy en Pussy gearresteerd werden tijdens een inval van de FBI, vertelt Makazian aan een verbijsterde Tony dat het niet ondenkbaar is dat Pussy afluisterapparatuur droeg. Tony stuurt Paulie erop uit om te achterhalen of zijn bewering klopt. Achteraf verneemt Tony dat Makazian wellicht probeert om Pussy erin te luizen omdat hij zelf gokschulden bij hem heeft.

Een stelletje huurmoordenaars trekt op pad om Tony uit de weg te ruimen. Die ziet zijn depressie plots als sneeuw voor de zon verdwijnen wanneer hij kennis maakt met Isabella, een beeldschone Italiaanse studente die in het kader van een uitwisselingsprogramma bij zijn buren verblijft.

Na de mislukte poging om hem uit de weg te ruimen, maakt Tony zich op voor wraakacties tegen de daders. Wie beschrijft zijn verbijstering wanneer hij ontdekt dat zijn eigen moeder en oom achter de aanslag zaten? Junior probeert het hazepad te kiezen wanneer hij vermoedt dat Tony het op hem gemunt heeft, maar de FBI komt tussenbeide vooraleer Junior kan verdwijnen. Livia zet Artie op tegen Tony in een ultieme poging om haar vel te redden. Carmela zegt Eerwaarde Phil eindelijk waar het op staat.

Wanneer zijn recentste verovering na een kookongelukje in het ziekenhuis belandt, ontsnapt Tony naar het Plaza Hotel om eindelijk van een zalige nachtrust te genieten. Maar in zijn slaap valt hij ten prooi aan een vreselijke nachtmerrie, waarin hij achtervolgd wordt door gezichten uit zijn verleden. Er valt weer een slachtoffer in de oorlog tussen Johnny Sack en Little Carmine en Tony B trekt naar New York om zich te wreken.