Wanneer hij plots ten prooi valt aan geheimzinnige angstaanvallen, stemt Tony Soprano, hoofd van een maffiafamilie uit New Jersey, erin toe om in therapie te gaan. Naarmate hij zich meer openstelt voor zijn psychiater, Dr. Jennifer Melfi, onthult Tony details over zijn problemen aan het thuisfront. Vooral de relatie met zijn vrouw Carmela, zijn kinderen Meadow en Anthony Jr. zijn Uncle Junior en zijn dominante moeder Livia, blijken voor de nodige stress te zorgen.

Mikey Palmice, een handlanger van Uncle Junior, bindt de kat de bel aan wanneer hij Junior wil laten geloven dat Tony binnenkort de leiding over de familie zal opeisen. Intussen moeten Tony, Paulie en Silvio komaf maken met Hassidische gezinsperikelen.

Het gaat van kwaad naar erger met de gezondheid van Jackie Aprile, wat Tony ertoe noopt om een moeilijke knoop door te hakken. Intussen ontdekt Anthony Jr. de ware toedracht in verband met de bedrijfsactiviteiten van zijn vader. De term "vuilnisverwerking" krijgt meteen een heel andere bijklank. Tony doet een beroep op de diensten van een gore politie-inspecteur om de achtergrond van Dr. Melfi uit te spitten.

Op aanraden van Tony wordt Junior na de dood van Jackie aangesteld tot hoofd van de familie. Tijdens een van zijn therapiesessies verrast Tony zijn psychiater, Dr. Melfi, met een bekentenis. Sinds zijn libido onder het nulpunt is gezakt, komen Carmela en Irina, zijn maîtresse, nauwelijks nog aan hun trekken.

Christopher en Adrianna gaan in zee met een bekende gangsta rapper. Die beweert dat Hesh royalties op zak heeft gestoken die eigenlijk toekwamen aan een neef die lang geleden verschillende hits scoorde. Tony speelt intussen een partijtje golf met Cusamano en zijn kleinburgerlijke vriendjes.

Net nu Tony zich comfortabel begint te voelen in zijn leidinggevende positie als uitvoerend hoofd van de Jersey-afdeling van de familie, worden zijn plannen ruw verstoord door de terugkeer van Big Pussy en zijn bloedeigen zuster Janice. Melfi gaat op consult bij haar eigen therapeut, omdat ze zich schuldig voelt over haar weigering om Tony nog langer te behandelen. Christopher probeert een graantje mee te pikken van de witteboordencriminaliteit, maar zijn partners, die het concept niet helemaal begrijpen, gaan er met vuile voeten door.

Zowel Christopher als Pussy voelen zich gepasseerd wanneer Tony zijn pionnen herschikt en de interne hiërarchie grondig dooreenschudt. Christopher probeert zijn stress de baas te blijven door zich in te schrijven voor een acteercursus voor auteurs. Pussy, van zijn kant, zoekt toenadering tot de FBI. Tony toont zijn nieuwe mannetje Furio hoe hij de zaken moet aanpakken door hem een "ophaalklusje" te laten uitvoeren. Melfi geeft zich eindelijk gewonnen en ze laat Tony weten dat ze hem opnieuw wil behandelen.

Een klinisch dode Christopher treedt tijdens de operatie heel even uit zijn lichaam, precies zoals de boekjes het beschrijven. Tony heeft intussen ontdekt wie Christopher neergeschoten heeft en belegt, samen met Big Pussy, een wraakexpeditie. Carmela is de buitenechtelijke fratsen van Tony beu en ze eist dat hij zijn Russische maîtresse aan de deur zet. Paulie zit met twijfels en raadpleegt een helderziende. Dr. Melfi worstelt met haar gevoelens voor Tony en ze vertelt haar eigen psychiater over hun complexe verhouding en haar toenemende drankprobleem.

Wanneer de ooggetuige plots zijn getuigenis intrekt, ontspringt Tony op het laatste nippertje de dans. Omdat de FBI hem hoe dan ook wil pakken, raadt zijn advocaat hem aan om het illegale circuit tijdelijk links te laten liggen. Tony gaat "aan de slag" bij Barone Brothers Sanitation, een vuilnisverwerkend bedrijf. Wanneer Tony ontdekt dat Richie coke dealt op de routes van zijn vuilniswagens, waarschuwt hij hem om in te binden. Hij wil niet dat de overheid zich opnieuw met de zaken gaat bemoeien. Maar hiermee ondermijnt Tony ook de plannetjes van Uncle Junior. Richie voelt zich hierdoor extra gesterkt en maakt zich op om Tony van zijn troon te stoten.

Het gaat Tony voor de wind, lijkt het haast. Die vervelende Richie Aprile is uit de weg geruimd, zijn zus Janice is met de noorderzon verdwenen, Irina valt hem niet langer lastig en hij slaagt er zelfs in om zijn moeder Livia op het vliegtuig te zetten. Maar dan leidt een voedselvergiftiging tot een reeks onthullende koortsdromen. Net voor de diploma-uitreiking van Meadow, besluiten Tony, Paulie en Silvio een testritje te maken met een chique nieuwe motorboot. Hun eregast: Big Pussy...

Agent Harris en zijn team bedenken, na Pussy's enkeltje richting kabeljauwkelder, een ingewikkeld plan om afluisterapparatuur te plaatsen bij de Soprano's, en het doen en laten van elk gezinslid ook buitenshuis te kunnen volgen. Tony houdt zelf een oogje in het zeil op Patsy Parisi, tweelingbroer van de vermoorde Philip, een bondgenoot van Oom Junior.

Tony hoeft zich niet langer zorgen te maken dat zijn eigen moeder hem zal verraden bij de FBI, want ze overlijdt eer het zover is. Janice keert terug om de begrafenis te regelen, maar de zaken nemen een vreemde wending.

Thanksgiving komt eraan, maar de vete tussen Tony en Ralph loopt, ondanks de tussenkomst van Johnny Sack, helemaal uit de hand. Tijdens een feestje aan de unief ontdekken Meadow en Jackie Jr. dat ze meer met elkaar gemeen hebben dan enkel maar hun maffiavaders.

Tony geeft Carmela een met saffieren bezette ring voor haar verjaardag, en Christopher overhandigt Adriana de sleutels van haar eigen muziekclub. Anthony Jr. wordt betrapt tijdens het vernielen van het schoolzwembad, maar moet vaststellen dat de strafmaat niet bepaald is wat hij verwacht had. Tony maakt een proefritje met een nieuwe Mercedes en met Gloria, de Mercedes-verkoopster (Annabella Sciorra).

Een slaapdronken Tony haalt herinneringen op aan voorbije kerstdagen en belandt prompt in de spreekkamer van Dr. Melfi. Janice organiseert het gevreesde jaarlijkse Kerstdiner. Silvio droomt van verdwenen kaas en een vuile rat. Bacala trekt met tegenzin het oude Kerstmanpak van Pussy aan voor een feestje. Tony en Furio hebben een feestelijke verrassing in petto voor de Rus die Janice hardhandig aanpakte.

Silvio en Ralphie zetten zich schrap om in actie te schieten als ze vernemen dat een groepje Indianen de jaarlijkse Columbus Day Parade willen verstoren met een protestactie. Bobby krijgt een vreselijke klap te verwerken. Paulie blijft Johnny Sack vanuit de gevangenis belangrijke informatie toestoppen. Janice maakt een einde aan haar vluchtige affaire met Ralphie.

Tony ontdekt tot zijn verbazing dat hij het nieuwe racepaard van Ralphie een warm hart toedraagt. Hij brengt meer tijd door in de paardenstallen dan bij Carmela, die bovendien niet te spreken valt over hun nieuwe financiële regeling. De FBI begint Adriana intussen steeds meer onder druk te zetten, terwijl Janice niet aarzelt om de rouwende Bobby rond haar vinger te draaien.

Tony organiseert een "welkom terug"-feestje voor zijn neef, Tony Blundetto, die op borgtocht werd vrijgelaten uit de gevangenis. De FBI blijft Adriana onder druk zetten voor extra informatie. Het overlijden van Carmine zet de deuren wijdopen voor Johnny Sack, maar Little Carmine heeft daar zo zijn eigen ideeën over. Tony krijgt andermaal lucht van een verklikker binnen zijn organisatie.

Tony en Carmela maken ruzie nadat A.J. een woeste nacht heeft beleefd in de Big Apple. Tony moet noodgedwongen ingrijpen wanneer blijkt dat Feech niet kan nalaten om buiten de lijntjes te kleuren. Carmela voelt zich aangetrokken tot de studiebegeleider van A.J. Intussen eist de oorlog in New York zijn eerste twee slachtoffers.

Omdat hij Adriana maar niet uit zijn hoofd kan zetten, besluit Tony opnieuw te rade te gaan bij Dr. Melfi. Tegelijkertijd maakt hij zich ook ernstig zorgen over het feit dat hij misschien huidkanker heeft. Omdat Christopher weg is op "zakenreis", beginnen de andere bendeleden te praten over de geruchten die in verband met Adriana de ronde doen.

Tijdens de begrafenis van zijn tante ziet Tony op het kerkhof een vrouw bij het graf van zijn ouders staan. Fran Felstein beweert dat ze de maitresse van zijn vader was. Tony luistert aandachtig naar haar verhalen over zijn ouders en zijn jeugd en bouwt een vertrouwensrelatie met haar op. Christopher neemt zijn beste maatje uit de ontwenningskliniek mee naar een pokeravond met hoge inzetten. Maar wanneer die zijn schulden niet kan inlossen, aarzelt Christopher niet om zijn "buddy" wat fatsoen bij te brengen.

Tony komt onder druk te staan wanneer zelfs zijn eigen mannetjes beginnen te eisen dat hij zijn neef overdraagt aan Johnny Sack. Nadat hij zijn hart heeft uitgestort op de sofa van Dr. Melfi, treft hij eindelijk een besluit. A.J. blijkt, ondanks alles, toch wat zakelijk bloed in zijn aderen te hebben. Christopher vertelt aan Carmela dat hij en Adriana een punt hebben gezet achter hun relatie. Tony belegt een ontmoeting met Johnny Sack om de vrede tussen Jersey en New York te herstellen, maar dat is buiten een verrassing van de FBI gerekend...

Tony maakt zich ernstig zorgen over het nakende RICO-proces van Johnny Sack en de impact die dat zal hebben op de misdaadfamilies uit New York en New Jersey. Junior begint steeds meer te dementeren. Eugene erft een grote som geld, maar hij kan er niet mee doen wat hij zou willen. De modelwoning van Carmela wordt geplaagd door constructieproblemen.

Terwijl de mannen opnieuw het verlies van een collega moeten verwerken, droomt de comateuze Tony van een leven als "burger". Hij is op zakenreis naar de westkust, maar zijn plannen worden in de war gestuurd doordat hij voor iemand anders wordt aangezien. Carmela, Meadow en A.J. waken intussen aan zijn bed. Tijdens Tony's afwezigheid ontstaat er een machtsvacuüm dat enkele handlangers maar al te graag zouden opvullen.

De verkoop van Barone Sanitation wordt bemoeilijkt door een zoon die duidelijk niet snapt hoe de vork aan de steel zit. Tony, die herstellende is, raakt verwikkeld in een discussie over godsdienst en dinosaurussen. Paulie ontdekkend iets schokkends in verband met zijn opvoeding. Bobby helpt een wannabe rapper met zijn stoere imago.

Cleaver, de film van Christopher, gaat in première en maakt in één klap duidelijk hoe hij over Tony denkt. Johnny Sack krijgt met gezondheidsproblemen te kampen. Phil Leotardo heeft een hekel aan zijn familie - en zichzelf - omdat ze zo zwak en uitgeteld zijn. Silvio raakt betrokken bij het machtsvacuüm in New York.

Als de bewijzen van Tony's allereerste moord boven water dreigen te komen, slaat hij met Paulie op de vlucht naar Florida. Daar bezint hij zich over hun vriendschap. Junior organiseert een pokertoernooi in de instelling. De machtsstrijd in New York gaat onverminderd door.

Maria Spatafore komt bij Tony aankloppen omdat ze wil dat hij haar helpt met de rebelse Vito Jr. Hij stuurt Phil op hem af, die de klus met tegenzin klaart. Tony's zoveelste tegenslag veroorzaakt een breuk tussen hem en Hesh. A.J. treft een belangrijk besluit met betrekking tot zijn toekomst en doet een huwelijksaanzoek aan Blanca.