Tony, Christopher en Paulie vertrekken naar Italië op zakenreis. Wanneer de vrouw van Pussy het over haar echtscheiding heeft, begint Carmela ook haar eigen huwelijk in vraag te stellen. Pussy onderneemt actie tegen een oude vriend wanneer hij hem betrapt op een gesprek met de FBI.

Een klinisch dode Christopher treedt tijdens de operatie heel even uit zijn lichaam, precies zoals de boekjes het beschrijven. Tony heeft intussen ontdekt wie Christopher neergeschoten heeft en belegt, samen met Big Pussy, een wraakexpeditie. Carmela is de buitenechtelijke fratsen van Tony beu en ze eist dat hij zijn Russische maîtresse aan de deur zet. Paulie zit met twijfels en raadpleegt een helderziende. Dr. Melfi worstelt met haar gevoelens voor Tony en ze vertelt haar eigen psychiater over hun complexe verhouding en haar toenemende drankprobleem.

Wanneer de ooggetuige plots zijn getuigenis intrekt, ontspringt Tony op het laatste nippertje de dans. Omdat de FBI hem hoe dan ook wil pakken, raadt zijn advocaat hem aan om het illegale circuit tijdelijk links te laten liggen. Tony gaat "aan de slag" bij Barone Brothers Sanitation, een vuilnisverwerkend bedrijf. Wanneer Tony ontdekt dat Richie coke dealt op de routes van zijn vuilniswagens, waarschuwt hij hem om in te binden. Hij wil niet dat de overheid zich opnieuw met de zaken gaat bemoeien. Maar hiermee ondermijnt Tony ook de plannetjes van Uncle Junior. Richie voelt zich hierdoor extra gesterkt en maakt zich op om Tony van zijn troon te stoten.

Richie Aprile slaat de waarschuwingen van Tony in de wind en blijft zijn deel van de koek opeisen. Om steun te zoeken voor zijn "project" klopt Richie aan bij Uncle Junior, die hem aanraadt te peilen naar de mening van de andere "capos". Maar de onderneming van Richie draait op een sisser uit. Tony geniet respect, Richie niet, zo simpel is het. Dus kiest Junior eieren voor zijn geld en brengt hij Tony op de hoogte van Richies plannen. Hét signaal voor Tony om zijn concurrent en aanstaande schoonbroer uit de weg te ruimen. Maar wanneer Silvio zich naar de nieuwe woonst van Richie en Janice, blijkt een huiselijke twist bepaald ontaard te zijn...

Het gaat Tony voor de wind, lijkt het haast. Die vervelende Richie Aprile is uit de weg geruimd, zijn zus Janice is met de noorderzon verdwenen, Irina valt hem niet langer lastig en hij slaagt er zelfs in om zijn moeder Livia op het vliegtuig te zetten. Maar dan leidt een voedselvergiftiging tot een reeks onthullende koortsdromen. Net voor de diploma-uitreiking van Meadow, besluiten Tony, Paulie en Silvio een testritje te maken met een chique nieuwe motorboot. Hun eregast: Big Pussy...

Tony hoeft zich niet langer zorgen te maken dat zijn eigen moeder hem zal verraden bij de FBI, want ze overlijdt eer het zover is. Janice keert terug om de begrafenis te regelen, maar de zaken nemen een vreemde wending.

De pogingen van Dr. Melfi om Tony met gedragstherapie bij te sturen, belanden op een zijspoor door een persoonlijke crisis. Ze slaagt er maar niet in om met zichzelf in het reine te komen en haar eigen psychiater stelt voor om Tony radicaal te dumpen. Ralph Cifaretto werkt zichzelf in de gunst bij Jackie Jr. maar verliest punten bij Tony.

Wanneer de jongens willen gaan stappen in de Bada Bing zetten Ralphs licht ontvlambare relatie met een stripper uit de club en zijn obsessie met de film Gladiator een domper op de feestvreugde. Aan de universiteit van Columbia wordt Meadows relatie met Noah op de proef gesteld door haar om aandacht bedelende kamergenote Caitlin.

Een slaapdronken Tony haalt herinneringen op aan voorbije kerstdagen en belandt prompt in de spreekkamer van Dr. Melfi. Janice organiseert het gevreesde jaarlijkse Kerstdiner. Silvio droomt van verdwenen kaas en een vuile rat. Bacala trekt met tegenzin het oude Kerstmanpak van Pussy aan voor een feestje. Tony en Furio hebben een feestelijke verrassing in petto voor de Rus die Janice hardhandig aanpakte.

Geïnspireerd door een verhaal van Ralph over hoe zijn vader een "made man" werd, besluit Jackie Jr. om tijdens een kaartavond zijn eerste stappen op het pad van de georganiseerde misdaad te zetten. Dr. Melfi herinnert Tony aan de psychologische parallellen tussen zijn relaties met Gloria en met zijn moeder en Tony vindt het steeds moeilijker om tijd te besteden aan zijn "geschifte liefde". Carmela besluit, overmand door schuldgevoelens, een interessante biecht af te leggen bij de parochiepriester.

A.J. begaat andermaal een academische flater, waardoor zijn ouders zich gedwongen zien om hem naar de militaire school te sturen. Tony draagt Ralph op om de toestand rond Jackie Jr. eigenhandig op te lossen, maar lijkt achteraf de zijde van Ralph te kiezen in een geldkwestie tussen hem en Paulie. Het gezin komt voor de zoveelste keer samen in het restaurant van Artie Bucco, waar Meadow mijmert over wat het betekent om een Soprano te zijn.

Silvio en Ralphie zetten zich schrap om in actie te schieten als ze vernemen dat een groepje Indianen de jaarlijkse Columbus Day Parade willen verstoren met een protestactie. Bobby krijgt een vreselijke klap te verwerken. Paulie blijft Johnny Sack vanuit de gevangenis belangrijke informatie toestoppen. Janice maakt een einde aan haar vluchtige affaire met Ralphie.

Het zit er bovenarms op tussen Ralphie en Johnny Sack nadat Ralphies onbeschofte opmerkingen over Ginny in de openbaarheid zijn gekomen. Carmela brengt een bezoekje aan de nieuwe woning van Furio en ze komt tot de ontdekking dat ze zich steeds meer tot hem aangetrokken voelt.

Tony en Ralph raken betrokken bij een louche immobiliëntransactie met een corrupt politicus, maar het wordt pas echt ingewikkeld wanneer Zellman aan Tony opbiecht dat hij een relatie heeft met zijn oude vriendin. Adriana wil dat Christopher met haar trouwt in de hoop dat haar "werk" voor de FBI op die manier nietig zou worden. Paulie komt uit de gevangenis en belegt een nieuwe ontmoeting met Johnny Sack.

Wanneer zijn eigen mannen zich vragen beginnen te stellen over de plotse verdwijning van Ralphie, schakelt Tony de hulp van Johnny Sack in. Hij ziet er ook op toe dat Christopher, die compleet van slag is door de drugs, naar een ontwenningskliniek gaat. Zijn groepstherapie ontaardt echter in een gevecht. Bij zijn terugkeer uit Italië gedraagt Furio zich merkelijk afstandelijker tegenover Carmela.

Tony organiseert een "welkom terug"-feestje voor zijn neef, Tony Blundetto, die op borgtocht werd vrijgelaten uit de gevangenis. De FBI blijft Adriana onder druk zetten voor extra informatie. Het overlijden van Carmine zet de deuren wijdopen voor Johnny Sack, maar Little Carmine heeft daar zo zijn eigen ideeën over. Tony krijgt andermaal lucht van een verklikker binnen zijn organisatie.

Omdat hij Adriana maar niet uit zijn hoofd kan zetten, besluit Tony opnieuw te rade te gaan bij Dr. Melfi. Tegelijkertijd maakt hij zich ook ernstig zorgen over het feit dat hij misschien huidkanker heeft. Omdat Christopher weg is op "zakenreis", beginnen de andere bendeleden te praten over de geruchten die in verband met Adriana de ronde doen.

Er komen Johnny Sack geruchten ter ore dat Tony B. betrokken was bij de aanslag op Joey Peeps, zijn naaste medewerker en beschermeling. Sack en Little Carmine treffen voorbereidingen voor een oorlog op alle fronten. Meadow behartigt de financiële belangen van haar vriendje en ze voert de druk op wanneer er geen schot komt in hun relatie. Carmela ontdekt dat Tony al haar pogingen om een echtscheidingsadvocaat in te huren vakkundig heeft gedwarsboomd. Tony gaat met zijn schuldgevoelens over de opsluiting van zijn neef te rade bij Dr. Melfi.

Tony maakt zich ernstig zorgen over het nakende RICO-proces van Johnny Sack en de impact die dat zal hebben op de misdaadfamilies uit New York en New Jersey. Junior begint steeds meer te dementeren. Eugene erft een grote som geld, maar hij kan er niet mee doen wat hij zou willen. De modelwoning van Carmela wordt geplaagd door constructieproblemen.

Terwijl de mannen opnieuw het verlies van een collega moeten verwerken, droomt de comateuze Tony van een leven als "burger". Hij is op zakenreis naar de westkust, maar zijn plannen worden in de war gestuurd doordat hij voor iemand anders wordt aangezien. Carmela, Meadow en A.J. waken intussen aan zijn bed. Tijdens Tony's afwezigheid ontstaat er een machtsvacuüm dat enkele handlangers maar al te graag zouden opvullen.

Tony bevindt zich nog steeds in een coma en beleeft zijn droom verder. Het extra werk dat Silvio moet verzetten, eist een tol van zijn gezondheid. Carmela heeft steeds meer moeite om A.J. onder controle te houden. Vito en Paulie maken ruzie over de winsten van een recente klus. Christopher wil het er nog eens op wagen in de filmbusiness.

Johnny Sack dient een verzoek in om tijdelijk de gevangenis te mogen verlaten voor de bruiloft van zijn dochter. Tony besluit zich tijdens zijn herstel met wat tastbaarder bescherming te omringen en hij zorgt ervoor dat hij niet zwak overkomt. Een toevalllige ontmoeting in een club laat Vito in totale verwarring achter.

Voor de aanslag op Rusty krijgt Tony hulp vanuit Italië. Vito probeert te ontsnappen wanneer zijn dubbelleven aan het licht komt en Tony over zijn lot moet beslissen. Carmela, die zich een beetje uitgerangeerd voelt door de hectische agenda van Angie, besluit de constructie van haar woning opnieuw op te starten, maar dat verloopt niet van een leien dakje.

Restauranthouder Artie ziet het niet meer zitten. Niet alleen moet zijn Vesuvio heel wat klanten inleveren aan betere restaurants, ook in de interne keuken blijkt iets louche aan de gang. Christopher en Little Carmine trekken westwaarts om hun film op de sporen te krijgen. Christopher raakt geobsedeerd door de Hollywoodiaanse luxe. De jacht op Vito gaat onverminderd door.

Tony haalt zijn voordeel uit de financiële ellende van Johnny Sack en hij probeert te verhinderen dat Carmela haar woning afmaakt. Bobby Bacala loopt een verwonding op aan zijn oog. Janice gaat in de clinch met Tony over de manier waarop hij haar en Bobby behandelt. Vito begint hevig naar zijn oude levensstijl terug te verlangen.

Cleaver, de film van Christopher, gaat in première en maakt in één klap duidelijk hoe hij over Tony denkt. Johnny Sack krijgt met gezondheidsproblemen te kampen. Phil Leotardo heeft een hekel aan zijn familie - en zichzelf - omdat ze zo zwak en uitgeteld zijn. Silvio raakt betrokken bij het machtsvacuüm in New York.

Twee misdaadfamilies ruziën over een geval van asbestverwijdering: de Soprano's en de Lupertazzi's. Tony bewerkt een problematische zakenpartner. Paulie krijgt een schokkend persoonlijk verlies te verwerken. A.J. stelt zijn vriendschap met Jason Parisi en Jason Gervasi in vraag.

Tony probeert vrede te sluiten met de mannen van Leotardo. Aan het thuisfront probeert hij te achterhalen of de geruchten dat een van zijn crew hem verraden heeft, kloppen. A.J. treft een besluit met betrekking tot zijn toekomst. Junior glijdt steeds verder weg in zijn dementie.