Wanneer hij plots ten prooi valt aan geheimzinnige angstaanvallen, stemt Tony Soprano, hoofd van een maffiafamilie uit New Jersey, erin toe om in therapie te gaan. Naarmate hij zich meer openstelt voor zijn psychiater, Dr. Jennifer Melfi, onthult Tony details over zijn problemen aan het thuisfront. Vooral de relatie met zijn vrouw Carmela, zijn kinderen Meadow en Anthony Jr. zijn Uncle Junior en zijn dominante moeder Livia, blijken voor de nodige stress te zorgen.

Terwijl Jackie Aprile, het hoofd van de clan, zijn strijd met kanker aan het verliezen is, zet Tony zich schrap voor een machtsstrijd met Uncle Junior. Christopher en zijn zakenpartner Brendan steken zichzelf in nesten door een vrachtwagen met dvd-spelers te kapen. De moeder van Tony, Livia, laat zich eindelijk vermurwen om haar intrek te nemen in een bejaardentehuis. Big Pussy en Paulie Walnuts worden op pad gestuurd om een gestolen auto op te sporen.

Mikey Palmice, een handlanger van Uncle Junior, bindt de kat de bel aan wanneer hij Junior wil laten geloven dat Tony binnenkort de leiding over de familie zal opeisen. Intussen moeten Tony, Paulie en Silvio komaf maken met Hassidische gezinsperikelen.

Het gaat van kwaad naar erger met de gezondheid van Jackie Aprile, wat Tony ertoe noopt om een moeilijke knoop door te hakken. Intussen ontdekt Anthony Jr. de ware toedracht in verband met de bedrijfsactiviteiten van zijn vader. De term "vuilnisverwerking" krijgt meteen een heel andere bijklank. Tony doet een beroep op de diensten van een gore politie-inspecteur om de achtergrond van Dr. Melfi uit te spitten.

Tony rijdt met zijn dochter Meadow naar Maine om er voorbereidende gesprekken te voeren voor haar toelating tot de universiteit. Maar onderweg meent hij een man gezien te hebben die de maffia verklikt heeft en nu ondergedoken leeft. Aan het thuisfront laat Carmela zich gewillig troosten door Eerwaarde Phil.

Op aanraden van Tony wordt Junior na de dood van Jackie aangesteld tot hoofd van de familie. Tijdens een van zijn therapiesessies verrast Tony zijn psychiater, Dr. Melfi, met een bekentenis. Sinds zijn libido onder het nulpunt is gezakt, komen Carmela en Irina, zijn maîtresse, nauwelijks nog aan hun trekken.

Wanneer Anthony Jr. tijdelijk van school gestuurd wordt omdat hij het erg bont heeft gemaakt, begint een bezorgde Tony zich af te vragen of het misschien zijn slechte invloed is die aan de basis ligt van het ongeoorloofde gedrag van zijn zoon.

Wanneer het gerucht zich verspreidt dat de FBI werk gaat maken van haar zaak tegen de Soprano's is het alle hens aan dek om het huis "misdaadvrij" te maken. Christopher sukkelt in een depressie wanneer zijn naam niet eens op de verdachtenlijst voorkomt en hij neemt enkele onzalige beslissingen. Livia licht Junior in over de therapie van Tony.

Uncle Junior geniet van een romantisch rendez-voustje in Boca met zijn vriendin Bobbi, maar wat hij niet beseft is dat ze in het schoonheidssalon heeft zitten opscheppen over zijn orale vaardigheden. Intussen ontstaat er een controverse wanneer Meadows voetbalcoach aankondigt dat hij de school verlaat.

Christopher en Adrianna gaan in zee met een bekende gangsta rapper. Die beweert dat Hesh royalties op zak heeft gestoken die eigenlijk toekwamen aan een neef die lang geleden verschillende hits scoorde. Tony speelt intussen een partijtje golf met Cusamano en zijn kleinburgerlijke vriendjes.

Nadat Jimmy en Pussy gearresteerd werden tijdens een inval van de FBI, vertelt Makazian aan een verbijsterde Tony dat het niet ondenkbaar is dat Pussy afluisterapparatuur droeg. Tony stuurt Paulie erop uit om te achterhalen of zijn bewering klopt. Achteraf verneemt Tony dat Makazian wellicht probeert om Pussy erin te luizen omdat hij zelf gokschulden bij hem heeft.

Een stelletje huurmoordenaars trekt op pad om Tony uit de weg te ruimen. Die ziet zijn depressie plots als sneeuw voor de zon verdwijnen wanneer hij kennis maakt met Isabella, een beeldschone Italiaanse studente die in het kader van een uitwisselingsprogramma bij zijn buren verblijft.

Na de mislukte poging om hem uit de weg te ruimen, maakt Tony zich op voor wraakacties tegen de daders. Wie beschrijft zijn verbijstering wanneer hij ontdekt dat zijn eigen moeder en oom achter de aanslag zaten? Junior probeert het hazepad te kiezen wanneer hij vermoedt dat Tony het op hem gemunt heeft, maar de FBI komt tussenbeide vooraleer Junior kan verdwijnen. Livia zet Artie op tegen Tony in een ultieme poging om haar vel te redden. Carmela zegt Eerwaarde Phil eindelijk waar het op staat.

Net nu Tony zich comfortabel begint te voelen in zijn leidinggevende positie als uitvoerend hoofd van de Jersey-afdeling van de familie, worden zijn plannen ruw verstoord door de terugkeer van Big Pussy en zijn bloedeigen zuster Janice. Melfi gaat op consult bij haar eigen therapeut, omdat ze zich schuldig voelt over haar weigering om Tony nog langer te behandelen. Christopher probeert een graantje mee te pikken van de witteboordencriminaliteit, maar zijn partners, die het concept niet helemaal begrijpen, gaan er met vuile voeten door.

In een bouwgeschil speelt Tony beide partijen handig tegen elkaar uit. Pussy, van zijn kant, heeft een leerrijke ontmoeting met een agent van de FBI. Livia begint te vermoeden dat er meer schuilgaat achter de gezellige aanpak van Janice. Junior komt vrij uit de gevangenis, maar Tony wil hem kort houden en hij laat hem erg snel voelen wie er nu eigenlijk de baas is.

De positie van Tony komt andermaal in het gedrang wanneer Richie Aprile, de broer van Jackie, vrijkomt uit de gevangenis en meteen pogingen onderneemt om zijn deel van Tony's koek op te eisen. Wanneer een feestje van Meadow uit de hand loopt en het huis van Livia in een stortplaats herschapen wordt, proberen haar ouders wanhopig om een geschikte straf te bedenken. Dr. Melfi voelt zich schuldig over het feit dat ze Tony niet wil behandelen en haar verzuim begint zelfs haar dromen binnen te dringen.

Tony, Christopher en Paulie vertrekken naar Italië op zakenreis. Wanneer de vrouw van Pussy het over haar echtscheiding heeft, begint Carmela ook haar eigen huwelijk in vraag te stellen. Pussy onderneemt actie tegen een oude vriend wanneer hij hem betrapt op een gesprek met de FBI.

Zowel Christopher als Pussy voelen zich gepasseerd wanneer Tony zijn pionnen herschikt en de interne hiërarchie grondig dooreenschudt. Christopher probeert zijn stress de baas te blijven door zich in te schrijven voor een acteercursus voor auteurs. Pussy, van zijn kant, zoekt toenadering tot de FBI. Tony toont zijn nieuwe mannetje Furio hoe hij de zaken moet aanpakken door hem een "ophaalklusje" te laten uitvoeren. Melfi geeft zich eindelijk gewonnen en ze laat Tony weten dat ze hem opnieuw wil behandelen.

Tony realiseert eindelijk één van zijn grote dromen: hij wordt de motor achter het zogenaamde Executive Game, een pokernachtje voor "respectabele" gokkers. Maar wanneer de gokverslaafde vader van een van Meadows vriendinnen zijn van het huis geleende jetons niet kan terugbetalen, valt hij uit de gratie bij Tony en Richie Aprile. Daarnaast moet Tony noodgedwongen de aanwezigheid van zijn moeder Livia dulden tijdens een begrafenis.

Tony en Carmela maken maken zich ernstig zorgen over het apathische gedrag van hun zoon Anthony Jr., die binnenkort zijn Heilig Vormsel viert. Ze schakelen ten einde raad zijn peter, Big Pussy, in om tot Anthony door te dringen. Maar Pussy heeft - met de hete adem van de FBI in zijn nek - wel andere kopzorgen. Christopher Moltisanti droomt intussen, en tot grote ergernis van Tony, nog steeds van Hollywood. Hij probeert bij regisseur Jon Favreau in het gevlij te komen door hem enkele geheime waargebeurde maffia-anekdotes te verklappen.

Carmela maakt zich zorgen om Meadows verdere studies en ze vraagt haar naaste buurvrouw, Jean Cusamano, om hulp. Wat later klopt ze bij een invloedrijk advocatenkantoor aan met een lekkere ricottataart en het vriendelijke, doch dringende verzoek haar een universitaire aanbevelingsbrief voor dochter Meadow mee te geven. Een gunst die niemand met gezond verstand kan weigeren. Richie Aprile probeert een verzoenend gebaar te stellen naar Tony toe, maar de leren jas die hij hem schenkt, creëert nog meer wrijvingen. En wanneer Sean en Matt, de handlangers van Christopher, hun status proberen op te krikken door te scoren bij Richie, is het hek helemaal van de dam...

Een klinisch dode Christopher treedt tijdens de operatie heel even uit zijn lichaam, precies zoals de boekjes het beschrijven. Tony heeft intussen ontdekt wie Christopher neergeschoten heeft en belegt, samen met Big Pussy, een wraakexpeditie. Carmela is de buitenechtelijke fratsen van Tony beu en ze eist dat hij zijn Russische maîtresse aan de deur zet. Paulie zit met twijfels en raadpleegt een helderziende. Dr. Melfi worstelt met haar gevoelens voor Tony en ze vertelt haar eigen psychiater over hun complexe verhouding en haar toenemende drankprobleem.

Een ooggetuige heeft de moord op Matt Bevilague gezien. Tony en een handlanger... Big Pussy krijgt een fikse waarschuwing van FBI-agent Lipardi. Voor Tony begint een race tegen de tijd. Als hij niet snel ontdekt wie hem gezien heeft, kan hij voor lange tijd achter de tralies verdwijnen. Just in case treft Tony een regeling met zijn advocaat. Hij moet ervoor zorgen dat het Carmela en de kinderen aan niets ontbreekt. Intussen gaan de zaken natuurlijk gewoon door. Een sportwinkeleigenaar met schulden moet het zwaar ontgelden. De gefrustreerde Richie Aprile laat zich makkelijk manipuleren door Janice, en besluit Uncle Junior in te schakelen om Tony uit de weg te ruimen.

Wanneer de ooggetuige plots zijn getuigenis intrekt, ontspringt Tony op het laatste nippertje de dans. Omdat de FBI hem hoe dan ook wil pakken, raadt zijn advocaat hem aan om het illegale circuit tijdelijk links te laten liggen. Tony gaat "aan de slag" bij Barone Brothers Sanitation, een vuilnisverwerkend bedrijf. Wanneer Tony ontdekt dat Richie coke dealt op de routes van zijn vuilniswagens, waarschuwt hij hem om in te binden. Hij wil niet dat de overheid zich opnieuw met de zaken gaat bemoeien. Maar hiermee ondermijnt Tony ook de plannetjes van Uncle Junior. Richie voelt zich hierdoor extra gesterkt en maakt zich op om Tony van zijn troon te stoten.

Richie Aprile slaat de waarschuwingen van Tony in de wind en blijft zijn deel van de koek opeisen. Om steun te zoeken voor zijn "project" klopt Richie aan bij Uncle Junior, die hem aanraadt te peilen naar de mening van de andere "capos". Maar de onderneming van Richie draait op een sisser uit. Tony geniet respect, Richie niet, zo simpel is het. Dus kiest Junior eieren voor zijn geld en brengt hij Tony op de hoogte van Richies plannen. Hét signaal voor Tony om zijn concurrent en aanstaande schoonbroer uit de weg te ruimen. Maar wanneer Silvio zich naar de nieuwe woonst van Richie en Janice, blijkt een huiselijke twist bepaald ontaard te zijn...

Het gaat Tony voor de wind, lijkt het haast. Die vervelende Richie Aprile is uit de weg geruimd, zijn zus Janice is met de noorderzon verdwenen, Irina valt hem niet langer lastig en hij slaagt er zelfs in om zijn moeder Livia op het vliegtuig te zetten. Maar dan leidt een voedselvergiftiging tot een reeks onthullende koortsdromen. Net voor de diploma-uitreiking van Meadow, besluiten Tony, Paulie en Silvio een testritje te maken met een chique nieuwe motorboot. Hun eregast: Big Pussy...