Wanneer hij plots ten prooi valt aan geheimzinnige angstaanvallen, stemt Tony Soprano, hoofd van een maffiafamilie uit New Jersey, erin toe om in therapie te gaan. Naarmate hij zich meer openstelt voor zijn psychiater, Dr. Jennifer Melfi, onthult Tony details over zijn problemen aan het thuisfront. Vooral de relatie met zijn vrouw Carmela, zijn kinderen Meadow en Anthony Jr. zijn Uncle Junior en zijn dominante moeder Livia, blijken voor de nodige stress te zorgen.

Terwijl Jackie Aprile, het hoofd van de clan, zijn strijd met kanker aan het verliezen is, zet Tony zich schrap voor een machtsstrijd met Uncle Junior. Christopher en zijn zakenpartner Brendan steken zichzelf in nesten door een vrachtwagen met dvd-spelers te kapen. De moeder van Tony, Livia, laat zich eindelijk vermurwen om haar intrek te nemen in een bejaardentehuis. Big Pussy en Paulie Walnuts worden op pad gestuurd om een gestolen auto op te sporen.

Tony rijdt met zijn dochter Meadow naar Maine om er voorbereidende gesprekken te voeren voor haar toelating tot de universiteit. Maar onderweg meent hij een man gezien te hebben die de maffia verklikt heeft en nu ondergedoken leeft. Aan het thuisfront laat Carmela zich gewillig troosten door Eerwaarde Phil.

Wanneer het gerucht zich verspreidt dat de FBI werk gaat maken van haar zaak tegen de Soprano's is het alle hens aan dek om het huis "misdaadvrij" te maken. Christopher sukkelt in een depressie wanneer zijn naam niet eens op de verdachtenlijst voorkomt en hij neemt enkele onzalige beslissingen. Livia licht Junior in over de therapie van Tony.

Na de mislukte poging om hem uit de weg te ruimen, maakt Tony zich op voor wraakacties tegen de daders. Wie beschrijft zijn verbijstering wanneer hij ontdekt dat zijn eigen moeder en oom achter de aanslag zaten? Junior probeert het hazepad te kiezen wanneer hij vermoedt dat Tony het op hem gemunt heeft, maar de FBI komt tussenbeide vooraleer Junior kan verdwijnen. Livia zet Artie op tegen Tony in een ultieme poging om haar vel te redden. Carmela zegt Eerwaarde Phil eindelijk waar het op staat.

Tony, Christopher en Paulie vertrekken naar Italië op zakenreis. Wanneer de vrouw van Pussy het over haar echtscheiding heeft, begint Carmela ook haar eigen huwelijk in vraag te stellen. Pussy onderneemt actie tegen een oude vriend wanneer hij hem betrapt op een gesprek met de FBI.

Het gaat Tony voor de wind, lijkt het haast. Die vervelende Richie Aprile is uit de weg geruimd, zijn zus Janice is met de noorderzon verdwenen, Irina valt hem niet langer lastig en hij slaagt er zelfs in om zijn moeder Livia op het vliegtuig te zetten. Maar dan leidt een voedselvergiftiging tot een reeks onthullende koortsdromen. Net voor de diploma-uitreiking van Meadow, besluiten Tony, Paulie en Silvio een testritje te maken met een chique nieuwe motorboot. Hun eregast: Big Pussy...

Agent Harris en zijn team bedenken, na Pussy's enkeltje richting kabeljauwkelder, een ingewikkeld plan om afluisterapparatuur te plaatsen bij de Soprano's, en het doen en laten van elk gezinslid ook buitenshuis te kunnen volgen. Tony houdt zelf een oogje in het zeil op Patsy Parisi, tweelingbroer van de vermoorde Philip, een bondgenoot van Oom Junior.

Tony hoeft zich niet langer zorgen te maken dat zijn eigen moeder hem zal verraden bij de FBI, want ze overlijdt eer het zover is. Janice keert terug om de begrafenis te regelen, maar de zaken nemen een vreemde wending.

A.J. begaat andermaal een academische flater, waardoor zijn ouders zich gedwongen zien om hem naar de militaire school te sturen. Tony draagt Ralph op om de toestand rond Jackie Jr. eigenhandig op te lossen, maar lijkt achteraf de zijde van Ralph te kiezen in een geldkwestie tussen hem en Paulie. Het gezin komt voor de zoveelste keer samen in het restaurant van Artie Bucco, waar Meadow mijmert over wat het betekent om een Soprano te zijn.

De recessie laat zich ook gevoelen bij de Soprano's en Tony en Carmela maken zich zorgen over hoe het gezin financieel verder moet. Nu zijn rechtzaak op til is, moet ook Junior zijn eigen geldzorgen onder ogen durven zien. Adriana brengt haar nieuwe vriendin mee naar het traditionele zondagsetentje bij de Soprano's, maar ze heeft er totaal geen benul van wie Danielles werkgevers zijn. Tony verstevigt zijn banden met Christopher door hem de kans te geven om de moord op zijn vader te wreken.

Het klettert tussen Meadow en haar ouders wanneer ze verkondigt dat ze er de brui aan geeft op de universiteit en naar Europa vertrekt voor een rondreis. Tony stuurt haar naar een psycholoog, maar dat maakt de zaken er alleen erger op. Christopher wordt tot capo van Paulies crew bevorderd terwijl Paulie zijn straf uitzit, maar hij lijkt niet meteen uit het goede leidershout gesneden. Danielles undercoveroperatie met Adriana loopt op een sisser af.

De spanningen tussen de clans uit Jersey en New York lopen hoog op wanneer Tony en Carmine het oneens blijken over de winstverdeling van een zwendel met onroerend goed. Ook Janice haar geduld raakt uitgeput, en de rouwende Bobby begint danig op haar systeem te werken. Tony treft een beslissing in verband met zijn therapie. Junior moet een nieuwe strategie uitstippelen voor zijn verdediging want de rechter heeft zijn recentste argumenten van tafel geveegd.

Tony en Johnny Sack bundelen hun krachten om Carmine een hak te zetten, maar Tony heeft het spelletje door en hij overweegt een andere optie. Intussen probeert hij af te dingen bij een advocaat die hem zijn strandhuis wil verkopen, een cadeautje waarmee hij Carmela wil plezieren. De rechter velt een belangrijk oordeel in de zaak-Junior en Christopher keert, gezond en wel, uit de ontwenningskliniek terug. Wanneer Tony's voormalige maitresse haar treitert via de telefoon, is het voor Carmela welletjes geweest.

Nu Tony gescheiden leeft van Carmela begint Dr. Melfi zijn romantische interesse op te wekken. Wanneer een beer haar huis bedreigt, zit er voor Carmela niets anders op dan Tony's hulp in te roepen. Johnny Sack ziet een kans op promotie wanneer Carmine getroffen wordt door een beroerte. Na haar huwelijk met Bobby, probeert Janice zich aan het echtelijke leven aan te passen. Het komt tot een hoogoplopende ruzie tussen Paulie en Christopher als die laatste voor de zoveelste keer de rekening moet betalen.

Wanneer zijn recentste verovering na een kookongelukje in het ziekenhuis belandt, ontsnapt Tony naar het Plaza Hotel om eindelijk van een zalige nachtrust te genieten. Maar in zijn slaap valt hij ten prooi aan een vreselijke nachtmerrie, waarin hij achtervolgd wordt door gezichten uit zijn verleden. Er valt weer een slachtoffer in de oorlog tussen Johnny Sack en Little Carmine en Tony B trekt naar New York om zich te wreken.

Tony komt onder druk te staan wanneer zelfs zijn eigen mannetjes beginnen te eisen dat hij zijn neef overdraagt aan Johnny Sack. Nadat hij zijn hart heeft uitgestort op de sofa van Dr. Melfi, treft hij eindelijk een besluit. A.J. blijkt, ondanks alles, toch wat zakelijk bloed in zijn aderen te hebben. Christopher vertelt aan Carmela dat hij en Adriana een punt hebben gezet achter hun relatie. Tony belegt een ontmoeting met Johnny Sack om de vrede tussen Jersey en New York te herstellen, maar dat is buiten een verrassing van de FBI gerekend...

Terwijl de mannen opnieuw het verlies van een collega moeten verwerken, droomt de comateuze Tony van een leven als "burger". Hij is op zakenreis naar de westkust, maar zijn plannen worden in de war gestuurd doordat hij voor iemand anders wordt aangezien. Carmela, Meadow en A.J. waken intussen aan zijn bed. Tijdens Tony's afwezigheid ontstaat er een machtsvacuüm dat enkele handlangers maar al te graag zouden opvullen.

Voor de aanslag op Rusty krijgt Tony hulp vanuit Italië. Vito probeert te ontsnappen wanneer zijn dubbelleven aan het licht komt en Tony over zijn lot moet beslissen. Carmela, die zich een beetje uitgerangeerd voelt door de hectische agenda van Angie, besluit de constructie van haar woning opnieuw op te starten, maar dat verloopt niet van een leien dakje.

Tijdens haar verblijf in Parijs met Rosalie begint Carmela het leven van een andere kant te bekijken. Meadow besluit om zich met Finn in het westen te gaan vestigen. Phil blijft er bij Tony op aandringen om Vito uit de weg te ruimen. Tony stelt zijn zoon A.J. voor een ultimatum.

Phil Leotardo wil de cirkel van wraak en vergelding tussen de families uit New York en Jersey niet doorbreken. Christopher worstelt met zijn verslavingen. Tony besluit uiteindelijk toch dat het een goede zaak is dat Carmela zich bezighoudt met de constructie van haar modelwoning. A.J. komt aanzetten met een nieuw vriendinnetje.

Tony wordt 47 en Bobby en Janice willen dat vieren door in hun vakantiehuisje in de Adirondacks een woest verjaardagsfeestje te organiseren. De dingen die Tony gedaan heeft na de arrestatie van Johnny Sack blijven hem echter achtervolgen. A.J. profiteert van de afwezigheid van zijn ouders om thuis zijn eigen feestje te organiseren.

Twee misdaadfamilies ruziën over een geval van asbestverwijdering: de Soprano's en de Lupertazzi's. Tony bewerkt een problematische zakenpartner. Paulie krijgt een schokkend persoonlijk verlies te verwerken. A.J. stelt zijn vriendschap met Jason Parisi en Jason Gervasi in vraag.

Net nu Phil Leotardo beslist heeft hoe hij de recente problemen met de Soprano's wil gaan aanpakken, hangt het spook van het verraad dreigend boven Tony's manschappen. Een moordaanslag loopt faliekant af, met gruwelijke gevolgen. De manier waarop A.J. met zijn depressie omgaat, krijgt een knauw.

Tony probeert vrede te sluiten met de mannen van Leotardo. Aan het thuisfront probeert hij te achterhalen of de geruchten dat een van zijn crew hem verraden heeft, kloppen. A.J. treft een besluit met betrekking tot zijn toekomst. Junior glijdt steeds verder weg in zijn dementie.