Quand Serena remarque que Dan s'intéresse un peu trop à la nouvelle fille de l'école, Amanda, Blair décide de se lier d'amitié avec la jeune femme afin de mieux pouvoir saboter la soi-disant romance de cette dernière avec Dan. De son côté, Vanessa découvre un secret scandaleux sur Catherine et a besoin de l'expertise de Blair pour utiliser l'information au mieux et aider Nate. Pendant ce temps, Lily se trouve une nouvelle fois attirée vers son ex, Rufus. Cet épisode marque aussi un changement de règne. En effet, à cause de Dan, Serena reprend le pouvoir et évince B.

Serena se réveille dans une chambre d'hôtel, entourée d'alcool et de médicaments. Ne sachant pas où elle se trouve ni comment elle y est arrivée, elle demande de l'aide et elle est emmenée à l'hôpital. Lily la fait interner au centre Ostroff mais Serena refuse d'admettre son overdose. Dan est le seul à croire Serena. Blair, Eric et Lily disent reconnaitre l'ancienne Serena.

Dan l'aide à s'enfuir du centre mais ils sont retrouvés par Lily et Blair dans l'ancien appartement de Rufus. Lorsque Blair voit sur Gossip Girl la photo d'une fille blonde censée être Serena en train de se droguer, Serena décide de retourner au centre.

Jenny va voir Blair. Elle lui avoue que Juliet a embrassé Nate et Dan, que Vanessa a envoyé la candidature à la mère de Nate, et que c'est elle-même qui a fait démasquer la relation Chuck/Blair. Elle lui apprend également que Juliet a drogué Serena, et qu'elle s'est enfuie. Blair demande alors de l'aide à Dan pour aider Serena.