北宁市公安局为应对接连发生文物盗窃案建立了以徐枫和宇文长延为正副队长“飞碟突击队”，国际文物盗窃团伙头目刘易斯为获取“双羊尊”，以一千五百万美元重金雇佣申克团伙潜入北宁“飞碟突击队”严密布控。哈文、陶然从农妇手中以低价买到一只宋代钧窑彩碗，却被同住一家酒店申克情妇奈美子窃走，徐枫探得申克蛛丝马迹，申克周密部署，利用高科技手段潜入北宁国家博物馆。

奈美子率奥丽娅、贝丝、黄丽娜潜入北宁博物馆,杀人越货盗得“双羊尊”。徐枫带领“飞碟突击队”围追堵截,奈美子被抓获，申克一伙亡命而逃。记者苏影闻讯跟踪采访被前夫徐枫拒绝，奈美子顽抗到底守口如瓶，哈文欲谋拉特尼科夫名画“贝加尔湖神怪”铤而走险。徐枫蹲窝追捕窃匪，节外生枝功亏一篑功，申克隐蔽行踪和刘易斯代表朱立安接头后，携“双羊尊”出逃。

徐枫送女儿丹丹赴莫斯科时，发现申克一伙登上东方国际快车，向何局长报告同时随车追踪，申克布暑劫持列车，以全车乘客为人质向境外逃窜。哈文、陶然、逃犯林金树、小偷辛筠、策划纵火以性命换取保险贾军、身患绝症去和初恋女友诀别李春晓、追求旅游品位暴发户姜小鹏夫妇也都登上了这趟列车。霎时间徐枫和车长王平紧急应对形形色色人物，也各自展开自己行动旅途，将五彩纷呈、凶险莫测。

徐枫确认，申克一伙安装炸弹封锁列车。北宁公安局立即布控，申克向王平宣布接管列车，并以一千五百万美元赎金和释放奈美子为条件进行要挟。哈文、陶然潜入行李箱窃取名画，意外寻回宋代彩碗，却因警察被杀而涉嫌。辛筠窃手表得林金树庇护，哈文、段晓兰接连向徐枫透露凶险案情，徐枫假扮副车长与劫罪暗中交锋。

申克进一步威逼国际联运公司，徐枫借机传递案情。北宁公安局立即行动，打响反劫持战斗。林春晓向宋玉书吐露心中秘密，安静小姐被男友欺骗痛不欲生，哈文、陶然大难临头后悔莫及，苏影欲借机进入东方快车解救人质激情请战。申克以处死人质威逼我方兑现条件，何局长、肖建国使缓兵计巧妙周旋。

徐枫借题发挥，进一步传递劫匪信息，宇文长延激怒奈美子，探得个中底细，申克为控制列车又采取极端行动。苏影采访未果，却被朱立安欺蒙。东方快车异常停靠，引起乘客骚乱，徐非为安静请愿，险遭不测。惩恶扶善宇文长延开始执行“飞碟”计划。申克暗示“夜行者”潜入乘客为虎作伥。徐枫巧措辞报案情，并对可能成为助手转业军人陆明友进行试探。

徐枫、陆明友互相探得对方底细，策划携手摆脱险境，黄丽娜因申克偏爱奈美子妒火难耐，奈美子获释趾高气扬。乘客进一步觉察列车反常，骚动渐趋强烈。“飞碟突击队”紧急应变之际，战英克提出质疑。徐枫根据预测与王平谋划接应“飞碟行动”。朱立安与申克通话密谋后，又加紧胁迫肖建国。飞碟突击队出发，追击东方快车，拉开激战序幕，申克斩草除，根搜查宋代彩碗。

搜查宋代彩碗引起一片恐慌，姜小鹏夫妇出言不逊引发乘客内部风波。“飞碟突击队”突袭在即，情势越加险恶。徐枫冒死串联组成反劫持沙龙。林金树惧怕巨额赃款露馅，伎俩使尽、自觉难逃劫数。奥丽娅接近俄国画家拉特尼科夫暗渡陈仓，辛筠、林金树同病相怜，徐非、安静心通灵犀，徐丹丹遇贾军一见如故，平阳站因交接奈美子，禁止上下风波再起。

徐枫与奈美子狭路相逢，九死一生。王平被迫宣布东方快车面临险境，全车震惊。申克进而以“杀伤雷”和“鼠疫菌罐”要挟全体乘客，徐枫和女儿相遇险象环生，贾军识大体从容解围。朱立安作秀再诱苏影上钩，肖建国排众议、急筹赎。全乘客们面对死亡、选择出路、各自采取特别行动，显露众生百相。

朱立安凶相毕露，以丹丹性命逼苏影就范，苏影将计就计，欲借此打探虚实。李春晓、宋玉书策划自救，朱立安变本加厉索取赎金，宋玉书利用随身药物制造燃烧弹。贾军得知慷慨献出准备纵火使用易燃物。“飞碟突击队”飞向预定地点，恶战在即。苏影会朱立安，与虎谋皮。申克得知条件已全部答应兑现，喜不自胜。徐枫率“反劫持沙龙”暗中集结哈文被“夜行者”出卖，大难临头。“飞碟突击队”从天而降劫匪紧急应变。

“飞碟突击队”袭击东方快车，哈文死里逃生。黄丽娜孤注一掷，瞬间提速，列车几欲脱轨。徐枫接应无门，力保乘客安全，申克应战狙击“，飞碟突击队”登车数回合，激战“飞碟突击队”，前赴后继、舍生忘死、饮恨沙场、含怨而归。徐枫强忍怒火，谋求车上反击，申克丧心病狂大开杀戒，以抽签方式处死人质。东方快车人人自危，陶然遭厄运，李春晓冒名代刑。

李春晓与陶然、宋玉书、众乘客诀别，最后一刻不忘安抚人，大义凛然、震慑冷血杀手。黄丽娜为救申克受伤，却遇不公待遇，劫匪内讧现端倪。徐枫、陆明友加紧策动自救、困难重重。朱立安步步紧逼，欲将苏影变为人质。宋玉书主动请缨，愿为反击行动制作燃烧弹“，反劫持沙龙”确定反击方案，并开始行动试图打入劫匪电脑网络，小试锋芒。危机时刻林金树“发疯”风波骤起。

徐枫制止林金树未果，申克枪杀林金树，暴尸列车，以儆效尤。“飞碟突击队”返回基地，欲重振旗鼓。徐枫“反劫持沙龙”攻入劫匪网络初见成效。何局长、宇文长延以交接赎金为线索、跟踪、打击劫匪。劫匪发觉有人入侵网络，奋力追查。徐枫离间奈美子，劫匪内讧愈演愈烈、渔翁得利、控制徐枫杀伤雷得以解除。宇文长延和苏影协同作战追踪朱立安，探知重要线索。徐枫“反劫持沙龙”展开特别行动，迈出反击第一步。林金树“死而复生”，辛筠惊魂出窍。

宇文长延查踪辩迹，朱立安发觉异常，紧追苏影寻根底。徐枫“反劫持沙龙”集结队伍开始行动。朱立安摆鸿门宴，苏影单刀赴会、几番智斗、几度惊险。宇文长延慎密布暑，又揭反恐战幕。“夜行者”告密，反劫持沙龙危机四伏，徐枫抢先下手、旗开得胜。东方快车硝烟弥漫，你死我活。宇文长延机场布阵、守株待兔。

苏影声东击西与，朱立安周旋偶有所得。丹丹同学夏天违纪出走遇恐怖一幕，陶然忏悔宋玉书因势利导。申克从“夜行者”处得情报，密谋反扑。朱立安偕苏影奔赴机场，宇文长延应对紧急变故，林金树、辛筠良心发现痛切不已，寻新生。申克以王平为人质逼徐枫就范。徐枫处变不惊，挫败劫匪阴谋，“反劫持沙龙”成员陆明俊突然被杀，疑团重重。

朱立安登专机，点验赎金后，留下定时炸弹、金蝉脱壳。宇文长延见情况异常，心生疑团、跟踪追查。徐枫随机应变，提前行动捉“活口”。夏天恐怖经历引出陆明俊被杀线索，朱立安利令智昏、暴露私吞赎金杀人灭口阴谋。苏影得知东方快车面临灭顶之灾。徐枫顺藤摸瓜，“夜行者”肖沉原形毕露，苏影以命相博、绝处逢生，朱立安罪有应得，死于非命。宇文长延得苏影报告，紧急应变。

徐枫审“夜行者”肖沉，一波三折。朱立安丧命，劫匪断线，反恐计划面临全盘结束，宇文长延情急生智，劝形似者郑喻，以假乱真、费尽周折。战英克寻找苏影及赎金，险遭不测。林金树“死鬼”复活，众乘客惊诧不已，宇文长延、战英克生死与共、协同作战、奔东西。东方快车反劫持沙龙暗中布阵、众志成城、决战在即。

列车西兰停车加油时，宇文长延率魏明躲过申克监控，潜入餐车与徐枫会合，反劫持行动按原计划打响，徐枫等与劫匪激烈交火数回合，林金树戴罪立功火拼中身受重伤，徐枫奋不顾身、生擒麦力、终得活口，申克老谋深算又将麦力击毙，并以引爆鼠疫菌罐遏制徐枫继续进攻，继而又破坏卫星定位系统切断列车与外界联系，郑喻到达预定地点，会“大鸟”步步惊心。“夜行者”肖沉趁机逃脱，又演劫持闹剧。

徐枫、宇文长延排除杀伤雷费尽心机，郑喻尽其所能与“大鸟”交锋，漏洞百出、千钧一发之际战英克制服大鸟，并利用高科技手段复制“大鸟”声音，骗得申克信任，陆明友扰尽脑汁，终于接通电话，得知战英克得手，徐枫立即实施解救人质行动，苏影醒来后报告重要情报：朱立安为独吞赎金已达拉图隧道安装炸药。东方驶向死亡之际徐枫、宇文长延铤而走险、博存亡。

徐枫、宇文长延兵分两路、展开最后博击，申克对“大鸟”电话油然生疑，拟有变故时携奈美子出逃，奥丽娅得知与申克拼鱼死网破、反遭暗算。宇文乘机而上，直取劫匪，双方激烈交火，奈美子被击毙，申克丧心病狂欲引爆鼠疫菌罐，危机关头辛筠冒死偷走引爆器，申克中弹身亡，宇文长延、徐枫配合作战，东方快车终免灭顶之灾，宇文长延以身殉职，气贯长虹。