苏州郊外，唐伯虎与棋痴对弈，恰逢杭州才子宋仁杰前来写生，宋以伯虎二人破坏画面为由掀了棋局，行为十分嚣张。为灭仁杰威风，伯虎提议比试书画。两人分别以国画与油画作“秋山红叶”，结果伯虎胜出，让宋仁杰在自己的纸扇上写下“服”字。仁杰当众受辱，从此与伯虎结怨。

苏州才艺大赛。唐伯虎与神秘人物“赤练蛇”对决，唐伯虎反败为胜，双方战平。第三局，双方以“敦煌飞天”为题作画，伯虎未及动笔，忽闻父亲广德被人绑架，伯虎再次陷入被动。最后关头，伯虎灵机一动，以新鲜创意赢得冠军，并指出种种意外的幕后操纵者就是彩蝶。后来伯虎偶遇秋香，被其美貌和笑容吸引。

伯虎得知秋香是杭州华太师府上的丫环，立即改变初衷，决心前往杭州。彩蝶大喜过望，立即安排枝山陪儿子上路。伯虎恼恨枝山屡次陷害自己，对枝山百般刁难。枝山去杭州另有隐情，苦于无法坦言，只能一路上受伯虎摆布，苦中作乐，他想找到自幼分散的妹妹。二人搭救了周文斌，三人一同去罗便臣书院。

罗便臣果然是中西合璧的新派书院，伯虎在学院里见识不少新鲜玩意，比如自助餐、油画、击剑等等。可是在罗便臣的日子并不像想象的那么愉快，宋仁杰常利用职权对三人大肆报复。

伯虎、枝山将文宾救起，三人发誓要还击宋仁杰。伯虎安排夏院长亲眼目睹了宋仁杰一伙触犯院规的言行，宋仁杰当众出丑，发誓要让伯虎在十日之内被逼退学，伯虎不以为意。

唐伯虎打听到秋香出行的消息，决定派文宾扮劫匪，自己上演一出“英雄救美”。没想到文宾演技低劣，而秋香武艺高强，未等伯虎出手，文宾已被打得落花流水，还连累伯虎被秋香识破。更不幸的是，秋香路过粥铺，偶遇宋仁杰嘲弄粥店老板，仁杰的文采及潇洒风度令秋香芳心暗动。枝山中毒，伯虎带他去找神医万年青，此事被夏院士知道，但关键时刻枝山对夏院士说自己并未中毒，并无万年青其人，三人被迫退学。

其实，枝山也是被宋仁杰陷害，不得已才出卖伯虎的，想到伯虎的种种好处，枝山于心不忍，向院方告发宋仁杰。不料，院长夏利信与宋仁杰早已狼狈为奸，枝山救人不成，自己也被赶出学院。经过一番磨难，伯虎、枝山、文宾三人义结金兰，化敌为友。

花灯节，华府主管梅姑携款私逃，被人抓回时已昏迷不醒，华府上下震惊不已，秋香为此没能赴宋仁杰的约会。宋仁杰久候秋香不至，令下人四处打听秋香消息。其实仁杰此时已是罗便臣书院院长夏利信的准女婿，夏小姐貌丑多病，宋仁杰视她为通向荣华富贵的跳板，他与秋香交往，也只是贪图她的美色。

才子毕竟是才子，危难时刻，伯虎、枝山识破种种陷阱，终于通过第三关。经过例行杀毒，伯虎枝山如愿以偿成为华府家丁，改名华安华福。谁知华门一入深似海，伯虎在华府的遭遇并不比在罗便臣好多少，除了成百上千条的家规要背，还碰上一个凶神恶煞的男人婆石榴，伯虎枝山疲于应付，叫苦不迭。梅姑死后，华府决定在春夏秋冬四大丫鬟中选出新总管。

面对管家一职优厚的待遇及福利，春香、夏香、冬香不惜自掏腰包向选民行贿，以提高自己的支持率。为了讨好秋香，伯虎自作主张帮秋香拉选票。华太师夫人明察秋毫，任命秋香为新任主管。伯虎鞍前马后积极响应秋香的号令，以为自己的表现一定令秋香感动，不想，伯虎表现过度，反遭秋香误解。

冬香处处跟秋香作对，不肯听从号令，还在众家丁面前诬蔑秋香的所作所为。秋香以一招“杀鸡儆猴”教训了冬香，也为自己树立了总管的威信。为查看秋香手臂上的疤痕，枝山将涂满墨汁的田鸡放在秋香房中，不料被冬香搅了局，反累伯虎受罚。枝山决定与伯虎有难同当，主动认罪，结果与伯虎一同被关了禁闭。

面对喜欢以武力解决问题的石榴，伯虎终于忍耐不住，决定逃离石榴的魔掌，结果被早有准备的华府护院李亮抓回，等待他们的是更为稀奇古怪的惩罚。受到不公正待遇的伯虎对石榴耿耿于怀，意欲向石榴实施打击报复，好不容易找到机会，却被枝山破坏。其实枝山早已探明石榴武艺高超，为免伯虎挨揍，及时出手救了伯虎一命。

太师提前回府，太师夫人命秋香办易经宴为其接风，并交给秋香一千两银子。淑娴与冬香见秋香受夫人重用，内心嫉妒，决定从中捣鬼。对秋香身世的调查一再受挫，枝山决定派容貌俊秀的周文宾出马，完成自己和伯虎都不可能完成的任务。一日，伯虎、枝山陪秋香石榴外出购物，周文宾扮作受人欺负的柔弱女子小雯，秋香石榴果然对小雯同情有加，将其救回华府，安排在柴房住下。

眼看与宋仁杰只一街之隔，突然遭遇官差捉拿犯人的混乱场面，秋香只得抱憾离开。秋香三番五次爽约，宋仁杰对其身份产生怀疑。根据小雯的情报，伯虎推算秋香去桂花楼与宋仁杰“悬红”有关，想到秋香可能陷入宋的魔掌，伯虎心惊肉跳。为了让秋香听从自己的意见，伯虎决定借用枝山的“寻妹”身世，冒充秋香的哥哥。秋香为了安慰伯虎，认伯虎为哥哥。

伯虎想了一个不用花钱的办法：寻找四大主料的替代品红皮小猪、金丝燕、蛇吻鲟和火莲，枝山也借机与石榴同行。伯虎与秋香为寻找山珍，遭遇为祛除瘟疫而“裸奔”的文征明，伯虎不明就里，欲救助征明，不想却因此破坏了村人的习俗，和秋香一起被当成祭品。伯虎与征明斗诗斗才，以一只“菇冬”为题决胜负，不但毫发无损，还轻松赢回红皮小猪、金丝燕。

华府丫环与陈府丫环斗气，小雯大显身手，替猪肉铺老板写了一副高深莫测的对联，赢回猪头一只。这一幕恰被镖头王老虎瞧见，王老虎被小雯吸引，一路追随，虽遭拒绝，仍痴心不改。晓莲见哥哥王老虎无心顾及镖局生意，只好事事亲为，甚至连押运鲟龙这样的事也得亲自上阵。

石榴的厨艺果然了得，以替代品烹饪而成的“见龙在田”、“亢龙有悔”、“飞龙在天”都蒙混过关，最后一道“潜龙勿用”因为味道与原食材做出的味道相差很多，伯虎等人在现场营造气氛，还用咸鱼散发出海的味道。居然令太师对替代品做出的“潜龙勿用”大加赞赏，淑娴主仆大跌眼镜。

为了让哥哥得到幸福，晓莲不惜将小雯绑架回家，并卖力撮合小雯嫁给王老虎，不料小雯却被晓莲吸引，常以小雯哥哥的身份出现接近晓莲。一时间，周文宾经常在华府内外转换性别，结果错漏百出，险象环生。

华武读书并无长进，每次都是伯虎出手相助，才勉强通过华太师的考试。华武有心与伯虎议和，伯虎心里惦记秋香，无暇顾及华武。宋仁杰再次与秋香见面，伯虎赶到，眼看天真无邪的秋香跟一个内心险恶的小人在一起，伯虎悲愤不已，当即向秋香揭露仁杰的丑恶面目。秋香对伯虎所言不予理会，反而以为伯虎由忌生恨，陷仁杰于不义。

文征明读书之余外出兼职，被歹人骗了钱财，晓莲出手打报不平，并将征明请到镖局打杂。征明的出现令文宾倍感威胁，而王老虎的纠缠更令他难以忍受，文宾想结束自己男扮女装的生活，被伯虎劝阻。枝山此时不仅要阻止文宾向晓莲示爱，还要防止晓莲爱上迂腐的文征明，真是一个头两个大。

文宾以小雯的身份约晓莲游园，晓莲故意叫文征明同去，王老虎为博小雯欢心，好好打扮了一番。可是小雯眼里只有晓莲，全不把王老虎放在心上，反而找借口把他支开。征明对小雯的性别产生了怀疑，为了保护自己，铲除情敌，小雯想借王老虎之手将征明赶出镖局。

为了混淆视听，干扰宋仁杰与秋香的接触，伯虎在华府内放飞了上百只信鸽，一时间华府上下混乱不堪。就在大家忙着捉鸽子的时候，秋香发现自己的银子又被盗了。伯虎决定帮秋香捉住华府内的小贼，当然，伯虎也没忘了捉住宋仁杰的信鸽，并飞鸽传书奚落宋仁杰一番。

宋仁杰见到秋香，意图不轨，危急时刻，伯虎及时出现，上演英雄救美。原来枝山不顾一切拖住石榴，让伯虎前去解救秋香。石榴在混乱中发现枝山就是脚踏六星的男子，终于接受枝山的感情，对枝山特别关照。看惯了石榴凶悍的一面，枝山对于石榴的温柔还需要慢慢习惯。

秋香发现二少爷华武经常在夜里出没，行踪诡异，于是和伯虎一起跟踪华武，揭开了华武在外面打黑拳的秘密。二人正盘算如果劝阻华武，官差赶来捉人，将华武等人全数收押。伯虎、秋香到衙门向孙捕头求情，希望搭救二少爷。伯虎不懂官场规矩，反而令孙捕头知道了华武的身份，想讹诈钱财。

枝山对石榴心存感激，两人深情相拥。秋香也被伯虎的关爱感动，对伯虎由欣赏而渐生情愫！宋仁杰的信鸽变成红烧乳鸽，伯虎终于击败仁杰，成为秋香的偶像。华文称四维书院参加中西大赛，需要五千两银子重新装备，华太师忍痛将心爱的书画交给华文典当，以采办文房四宝。在石榴的帮助下，晓莲认出枝山正是自己的亲哥哥。

宁王奉皇上旨意，前来督促中西大赛，并参加了宋仁杰的婚礼。新婚之夜，仁杰故意羞辱秀娟，令其头疼病发作，一病不起。宁王见仁杰才貌双全却娶了丑妻，十分同情，仁杰在宁王面前透露自己钟情华府丫环秋香，宁王同意为仁杰作媒。

伯虎针对枝山、文宾的弱点出招，个个击破，终于令大家放下所有的儿女情长、个人恩怨，四大才子联手出现在中西才艺比赛擂台上。第一局，对牛弹琴。罗便臣的美声唱法令牛感动得落下眼泪，枝山、文宾、征明的歌声更使牛泪如雨下，大众认为平局。最后，枝山让牛叫了，四维胜出。文宾、征明在比赛间隙同时向晓莲求婚，晓莲犹豫不决。

决胜局，惊奇四方。宋仁杰以西方魔术赢得喝彩，而伯虎的天女散花更是令人眼花缭乱，两人表现不分伯仲。宁王命二人加赛一场，中西对剑。宋仁杰为了取胜不惜使出歪招，伯虎以其人之道还治其人，终于让宋仁杰败下阵来。四维书院赢得皇上颁发的“杭州第一书院”金牌。