Nachdem er elf Jahre für den Mord an seinem ehemaligen Erzfeind im Gefängnis gesessen hat, wird MacGruber von General Fasoose für eine letzte Selbstmordmission rekrutiert.

MacGruber wird von seinem Todfeind, dem Brigadekommandeur Enos Queeth, gefangen genommen und muss fliehen, sonst wird von Constantine Bach gefoltert. Vicki St. Elmo trauert um ihren ehemaligen Mentor und Liebhaber.

MacGruber und die Bande versuchen, die tödliche chemische Waffe "Brimstone" zu beschaffen, bevor die Bösewichte sie in die Hände bekommen können.

MacGruber und die Bande hecken einen waghalsigen Plan aus, um verdeckt an einer Gala in Miami teilzunehmen und Queeth an der Synthese von "Brimstone" zu hindern.

Vicki gelingt es fast, "Brimstone" von Wissenschaftlerin Irina Poliskya zu bekommen, aber MacGruber kommt ihr in die Quere. Ein Tipp von Fasoose führt Mac allein zu Enos Queeths Anwesen, wo er eine letzte Chance auf Rache bekommt.

Während das Team in Schutt und Asche liegt, greift MacGruber Queeths riesigen Verbund an, um sich zu rächen. Mac muss jeden Trick anwenden, um zu überleben.

Der teuflische Plan, den Queeth in Gang gesetzt hat, ist immer noch aktuell. MacGruber muss herausfinden, wer hinter den Anschlägen steckt und wie er sie stoppen kann.

Das Team ist wiedervereint und alle Wege führen zum geheimnisvollen "Havencroft". MacGruber, Piper und Vicki kämpfen ums Überleben und um die Rettung der Welt.