Dopo 11 lunghi anni trascorsi in prigione per l'esecuzione extragiudiziale della sua ex nemesi Dieter Von Cunth, MacGruber (Will Forte) viene finalmente rilasciato su ordine del Generale Fasoose (Laurence Fishburne), che ha bisogno di lui e gli affida un'ultima pericolosissima missione. Il mondo è minacciato dagli oscuri piani del Comandante di brigata Enos Queeth e MacGruber è l'unico che potrebbe scongiurarli.

Catturato dal suo malvagio nemico, il Comandante di brigata Enos Queeth, MacGruber deve escogitare una fuga. Se non ci riuscirà dovrà subire le spietate torture dell'alleato di Queeth, il temibile Constantine Bach. Vicki St. Elmo, ignara del fatto che sia ancora vivo, piange la scomparsa del suo ex mentore e amante e teme che completare la missione senza di lui sia impossibile.

Dopo l'agonia dell'imprigionamento di MacGruber per mano dello spietato Comandante di brigata Enos Queeth, il team di esperti mercenari si riunisce per trovare in fretta, e prima che finisca nelle mani sbagliate, l'arma chimica Brimstone. Difficile dire cosa potrebbe succedere se la risorsa finisse a Queeth e ai suoi sgherri, pronti a tutto pur di ottenerla.

MacGruber e i suoi mercenari escogitano un piano audace che punta tutto sull'arte del travestimento, una delle loro migliori abilità. Sotto mentite spoglie credono di poter partecipare a un evento di gala a Miami, in Florida, per potersi avvicinare più che mai al nemico senza essere scoperti. Hanno da poco scoperto che il criminale Comandante di brigata Enos Queeth vuole sintetizzare la letale Brimstone.

Sfruttando le sue prodigiose abilità nel sotterfugio, Vicki (Kristen Wiig) riesce quasi a soffiare la Brimstone dalle mani della scienziata nemica, Irina Poliskya (Elia Auyberk). Sfortunatamente il collega MacGruber (Will Forte) non capisce le sue intenzioni e sabota involontariamente i suoi piani. Fasoose (Laurence Fishburne) poi consiglia a MacGruber di andare direttamente alla base di Enos Queeth (Billy Zane), per un ultimo faccia a faccia.

Il team è allo sbando e MacGruber lancia un attacco alla fortezza del Comandante di brigata Enos Queeth per ottenere vendetta, ma il suo vecchio nemico lo sta aspettando. Per sconfiggerlo e sopravvivere ci sarà bisogno di tutti i trucchi del mestiere. Le speranze di completare la missione sono ridotte al lumicino, ma una scoperta casuale all'interno della roccaforte fa capire a MacGruber che non tutto è ancora perduto.

Come gli eroi del passato, MacGruber (Will Forte) sta per scoprire che la testa di un'idra ricresce subito dopo averla staccata. Nonostante il successo del coraggioso assalto in solitaria alla fortezza del Comandante di brigata Enos Queeth (Billy Zane), il piano del criminale non è ancora tramontato. L'eroe ribelle deve ora capire chi c'è dietro tutto questo e come fermarlo.

Il gruppo è di nuovo compatto ma il tempo per curarsi le ferite è poco: la missione è più urgente che mai. Dopo aver radunato tutte le informazioni scoprono che tutte le piste portano al misterioso Havencroft. MacGruber (Will Forte), Piper (Ryan Phillippe) e Vicki (Kristen Wiig) devono avventurarsi in quel posto misterioso per sopravvivere e salvare il mondo dai piani diabolici di Queeth (Billy Zane).