Etter å ha blitt avvist av en oppgitt Sookie vinner Bill hjertene til Adeles kirkevenner med sine levende minner fra borgerkrigen, men politimennene Andy og Bud er fremdeles mistenksomme. Sam prøver å gjøre det meste ut av sjansen han har fått hos Sookie, men hun er åpenbart ikke klar for det. Lafayette overtaler Jason til å gi vampyrblod, også kalt ”V”, en ny sjanse. Bill tenker tilbake på hendelsen i krigen som forandret tilværelsen hans for alltid.

Sookie prøver å holde seg samlet etter nok en mulig tragedie. Tara blir forbløffet etter Lettie Maes forvandling, og vurderer en lignende terapi for seg selv etter å ha kjeftet på Sookie og Sam. Jasons nye kjæreste Amy sjarmerer gjestene på Merlotte’s, men viser en mørkere side når de går tom for V. Rene frir til Arlene mens Sookie er barnevakt for barna hennes. Senere går Sookie med på å bruke evnene sine til å bistå Eric, en mektig vampyrsheriff, med å finne en tyv på Fangtasia.

Etter å ha blitt oppdaget i en avslørende situasjon forteller Sam en hemmelighet til Sookie. Tara tror hun er fri for demonen sin og feirer sammen med Lettie Mae, men blir rasende når hun oppdager Miss Jeanettes virkelige hensikt. Sookie finner ut noe skremmende på Arlene og Renes forlovelsesfest på Merlotte’s, Jason og Amy diskuterer hva de skal gjøre med Eddie, og Tara havner i en bisarr bilulykke som ender med at hun blir fengslet. Bill står overfor en streng straff i vampyrdomstolen, men magisteren velger en mer kreativ løsning som innebefatter den unge jenta Jessica.

I sesongfinalen finner Sookie en forbindelse til drapene i Bon Temps, og blir selv et mål for morderen. Tara velger å gjøre det meste ut av sin nye sjanse hos Maryann, Jason får et nytt kall etter at antivampyr-fanatikeren Orry besøker ham i fengsel, Bill tar en stor sjanse når han prøver å redde Sookie, Sam blir bekymret etter et møte med en gammel bekjent, og Lafayette havner på feil sted til rett tid.

Krisen i Bon Temps truer med spore helt av, og Bill ber om råd fra Louisianas vampyrdronning Sophie-Anne, men må utvise tålmodighet før hun gir ham viktig informasjon. Sookie og Lafayette finner ut at å beskytte Tara mot henne selv er vanskeligere enn ventet. Sam er desperat og ber om hjelp fra uventet hold, og Hoyts lojalitet overfor Maxine settes på prøve av Jessica.

Sesongavslutning. Galskapen i Bon Temps når sitt høydepunkt idet Maryann gjør klar til et bestialsk offerrituale, som Sookie skal overvære. Sophie-Anne ber Eric holde Bill i tøylene, Jason leder heltemodig Andy ned i avgrunnen, og Hoyt sliter med å takle Maxines ustanselige fornærmelser. Sam tenker over hva han må gjøre for å redde Sookie og byen, og må legge sin lit til en uventet forbundsfelle.

Sookie inngår en avtale med Eric og møter Alcide igjen. Bill straffer en vampyr og gir råd til en skyldbetynget Jessica. Pam gir Lafayette, Tara og Jesus et ultimatum.

Sookie leter etter Jason under fullmånen, Marnie får kontakt med fortidens ånder, Arlene og Terry må takle en mistenkelig brann, Debbie ber Alcide bli med i et nytt varulvsamfunn, Tommy bytter plass med Sam, Lafayette føler ånden i Mexico, Eric overgir seg til sin konge.

Sesongfinale. Det er Samhain, wicca-troens helligste dag, og de dødes ånder stiger opp i Bon Temps, noe som gir Sookie viktige forbundsfeller mot Marnies nyeste inkarnasjon. Lafayettes siste seanse som medium setter forholdet til Jesus i fare. Jason finner ut at å tilstå er bra for sjelen, men ikke for kroppen. Alcide prøver å nå frem til kvinnen han elsker, Terry får en uventet gjest på Merlotte’s, Sam og Luna ser for seg en lykkelig slutt, og Nan er ikke lenger velkommen hos Bill og Eric. Sesong fire får en voldsom slutt, der Debbie konfronterer Sookie og Tara med dødelige følger, og Bon Temps’ borgere står overfor en ny krise med et velkjent ansikt.

Sookie og Lafayette frykter at de kan miste Tara for alltid, og prøver å finne en løsning, samtidig som de rydder opp etter Debbie Pelt. Bill og Eric, som prøver å rydde opp i sitt eget rot, får et besøk fra Vampyrstyresmakten. En av dem er Nora, en kvinne fra Erics fortid. Alcides varulvflokk leter etter den savnede Marcus og begynner å jakte på Sam. Siden Bill er borte, utnytter Jessica friheten til å feste med noen lokale studentgutter. Jason får et besøk av pastor Steve Newlin, som nå er vampyr. Terrys senskader vekkes til live av Patrick, en kompis fra Irakkrigen. Alcide dukker opp hos Sookie for å advare henne mot Russell Edgington.

Eric sverger troskap til Bill i et siste forsøk på å redde Nora; Bill forstyrrer en vake i Bon Temps.

Sesongfinale. Sookie ber Warlow om å skru ned tempoet. Bill må bøte for å få frelse.

I kjølvannet av nok et blodbad har Sam, Sookie og Jason dårlige nyheter for både Bon Temps og andre. Pam minnes hendelsene som førte henne og Eric til Shreveport og Fangtasia.

Finaleepisode. Sookie vurderer framtiden sin med og uten Bill. Eric og Pam begynner på et nytt foretak, mens Sarah må takle konsekvensene av handlingene sine. Sam omfavner sitt nye liv; Andy får en uventet arv.