La vita del professor Andrea Fanti, brillante primario di Medicina Interna, è sconvolta quando il padre di un paziente morto nel reparto gli spara un colpo alla testa. Andrea sopravvive allo sparo, ma perde la memoria degli ultimi dodici anni di vita. Quando si risveglia fatica a riconoscere i suoi colleghi e la sua famiglia.

Andrea viene ricoverato nel reparto di Medicina Interna, nella speranza che col passare del tempo il luogo a lui più familiare lo aiuti a recuperare i ricordi. Giulia segue la sua riabilitazione, ma si trova ad avere a che fare con un uomo diverso da quello che conosceva.

Andrea torna in reparto come aiutante degli specializzandi, che fino a poche settimane prima erano terrorizzati da lui e che faticano ad abituarsi all'inaspettato rovesciamento dei ruoli. Mentre cerca di riconquistare l'ex moglie, la collaborazione con Giulia sul caso di un giovane manager si rivelerà ostica e ricca di sorprese.

L’arrivo di un malato particolarmente importante per Giulia esaspera la competizione fra gli specializzandi e Andrea ha l'occasione di iniziare a conoscerli veramente. Nel frattempo, coinvolge il reparto nella ricerca della password della sua mail che potrebbe aiutarlo a ricostruire una parte fondamentale del suo passato, ma che qualcuno vuole nascondergli a tutti i costi.

Giulia riporta Andrea in reparto per una paziente che chiede di essere visitata esclusivamente da lui e che n on sa delle sue attuali condizioni. Un errore causato dalla sua amnesia mette però tutti gli specializzandi sotto pressione. Intanto, Alba è costretta ad affrontare il rancore che prova nei confronti di sua madre

Un episodio specia le ambientato dieci anni prima. Andrea, ancora insieme alla famiglia e medico entusiasta, ha per la prima volta l'occasione di fare un salto di carriera. Tenere insieme tutto però non è semplice: la competizione con il suo collega Marco, in cui si trova improvvisamente coinvolto, rischia di fargli perdere di vista chi è veramente.

L'arrivo in reparto di Carolina, colpita da una patologia misteriosa, fa esplodere una serie di conflitti tra Andrea e Agnese che li dovranno superare insieme per il bene della figlia. L'attenzione dei giovani specializzandi, invece, è richiamata da un'appariscente influencer e Alba non riesce a nascondere la sua gelosia nei confronti di Riccardo.

Nel tentativo di recuperare il suo ruolo di padre e aiutare Carolina a riprendersi dalla malattia, Andrea torna a corteggiare Agnese. Un fastidioso mal di testa mette in difficoltà Gabriel nella cura di un paziente, mentre Elisa e Riccardo sono alle prese con un'aspirante astronauta.

Andrea è certo di aver finalmente fatto breccia nel cuore di Agnese e, sull'onda del romanticismo, propone di organizzare un matrimonio in reparto per un paziente in condizioni critiche. Nel frattempo, un'inaspettata proposta di Gabriel rovescia gli equilibri all'interno del gruppo degli specializzandi.

Una paziente mette in luce un segreto della vita privata di Lorenzo che crea stupore in tutto il reparto. Intanto, Gabriel e Elisa si devono ingegnare per ricostruire la vita di un anziano ricoverato che sembra non ricordare nulla di sé, ma che pronuncia ripetutamente un'unica parola.

A partire dal ritrovamento della cartella clinica del paziente deceduto per errore, Andrea tenta di ric ostruire cosa è accaduto prima dello sparo che ha cancellato i suoi ricordi. Marco, responsabile di quel decesso, e Agnese si dimostrano poco collaborativi. Alba e Riccardo faticano a ristabilire il loro rapporto e anche tra Gabriel ed Elisa le cose si complicano.

Un incidente ferroviario trasforma il reparto di Medicina Interna in un Pronto Soccorso improvvisato. Tutti i medici sono chiamati a dare il massimo per far fronte all'emergenza. Fra i feriti, arriva una ragazza che riapre un capitolo importante del passato di Riccardo, che il ragazzo credeva chiuso per sempre.

L'arrivo in ospedale della sorella maggiore di Elisa, un'attrice simpatica e affascinante, rende la giovane specializzanda inspiegabilmente ancora più acida e scontrosa. Agnese non riesce a nascondere la gelosia per la crescente vicinanza tra Giulia e Andrea.

Andrea riferisce a Marco e Irene delle sue ricerche sul Satonal, la cui sperimentazione era stata chiusa proprio da lui: dato che la mortalità del Satonal legata agli effetti indesiderati è superiore rispetto a quella presente nella pubblicazione, propone di allertare l'agenzia del farmaco per far ripetere la sperimentazione. Gabriel annuncia alla sua comunità etiope di voler rimanere in Italia, dov'è riuscito finalmente a costruirsi una propria identità.

Andrea viene a sapere che Dario Corolla, lo specializzando che aveva cacciato il giorno in cui gli hanno sparato, ha dichiarato che Andrea ha ordinato di falsificare i risultati del test sul Satonal, anche se non è stata ancora aperta un'inchiesta. Intanto viene ricoverato il famoso medico Nicola Forti, noto per le sue battaglie civili e continuamente minacciato di morte, il quale sostiene di essere stato avvelenato; pur dubitando dell'avvelenamento dato che Nicola non ne presenta i tipici sintomi, Giulia ordina una biopsia del midollo osseo e un esame del sangue. Lorenzo, che aveva dato ad Andrea i codici di accesso al database perché aveva bisogno di fare una verifica sui test di un altro medicinale, si chiede per quale motivo Andrea avrebbe dovuto coinvolgere Dario, così decide di parlare con la polizia per smentire le parole di Dario.

Lorenzo propone a Marco una soluzione per uscire dalla situazione in cui si trovano, ma Marco risponde che ci sono persone che antepongono il profitto alla salute di persone e medici come loro due. Le condizioni di Agnese peggiorano rapidamente arrivando a far ipotizzare un tumore, ma Andrea crede che la vera causa sia un'infezione al sangue. Riccardo cerca di convincere la madre di Alba a non far soffrire ancora la figlia e ad accettarla nel reparto di chirurgia, ma la donna gli risponde che non deve mai più permettersi di parlarle in quel modo; Elisa ascolta la loro conversazione e il giorno dopo ne parla con Alba. Discutendo con Giulia, Andrea ha un'intuizione e fa ammettere ad Agnese di aver incontrato Dario, dal quale però non ha ricavato informazioni utili; Agnese spiega ad Andrea che l'ha fatto per aiutarlo.

Febbraio 2020. Doc è determinato a tenere insieme la sua squadra, che sta andando in pezzi: Giulia si trasferirà a Genova, Lorenzo forse lascerà la medicina, Gabriel è in partenza per l'Etiopia e anche Elisa non sembra più interessata al reparto. Persino Carolina non vuole saperne di Medicina Interna, con grande dispiacere del padre, il quale nel frattempo sembra non voler rinunciare ad Agnese. Ma un nuovo virus dalla Cina arriva a sconvolgere i piani.

Tempo dopo, a pandemia finita, le vite di tutti sono stravolte. Mentre Doc sembra intenzionato a lasciare tutto, in ospedale arriva un nuovo internista, Damiano Cesconi, e una nuova infettivologa, Cecilia Tedeschi, ma, soprattutto, un nuovo primario.

Mentre l'inchiesta condotta da Caruso entra nel vivo e i segreti della pandemia iniziano ad emergere, Andrea affronta una scelta difficile: per riavere il primariato deve sostenere dei test, ma se fallirà non potrà mai più fare il medico. Carolina, legatasi molto a Riccardo durante l'emergenza, forse vorrebbe da lui qualcosa di più dell'amicizia.

Occupandosi del caso di un giovane fenomeno del tennis, Andrea è costretto a chiedersi se valga la pena smettere di essere "Doc" per diventare primario. Carolina, intanto, soffre nel vedere Riccardo con Alba. Gabriel non si presenta all'appuntamento con la nuova psicologa dell'ospedale, Lucia Ferrari, da cui l'ha mandato Enrico. Enrico che, nei mesi della pandemia, ha finalmente intrecciato una relazione con qualcuno.

Doc si trova in diretta competizione con il nuovo primario e si prende diversi rischi, ma ne approfitta per coinvolgere e aiutare anche Agnese, che, a causa dell'inchiesta in corso, ha dovuto lasciare l'incarico di direttore sanitario e tornare a fare il medico

Mentre scoppia una piccola guerra a causa di Carolina, Doc deve affrontare il caso di un ragazzo con genitori molto presenti ed è costretto a mettersi in discussione come padre. Intanto Gabriel ed Elisa seguono il difficile caso di uno chef stellato un po' troppo aggressivo, che diventa l'occasione per parlare del loro passato insieme

Il caso di Silvia, ex specializzanda di Andrea, riguarda da vicino anche Enrico, di cui per la prima volta emerge il passato. Mentre i test di Caruso hanno l'intento sempre più chiaro di mettere in difficoltà Doc, anche Cecilia inizia a scoprire il segreto della squadra.

Si torna ai mesi della prima ondata per scoprire, finalmente, il segreto che Doc e i suoi nascondono su quello che è successo nei mesi dell'emergenza e che sembra aver incrinato per sempre, il rapporto tra Carolina e suo padre.

Per curare una madre carcerata, accusata di aver tentato di uccidere la figlia, Doc deve combattere contro i pregiudizi dell'intero ospedale, proprio mentre lui stesso viene preso di mira dall'inchiesta. Doc e Agnese sono inaspettatamente vicini in questa nuova situazione, ma nel frattempo Damiano ha scoperto qualcosa di compromettente su Doc e la sua squadra e deve decidere da che parte stare.

Mentre i nostri medici sono costretti a occuparsi di un paziente che mai avrebbero voluto vedere ricoverato, la frattura tra Doc e Carolina si allarga sempre di più, e Andrea deve fare i conti con sé stesso: è all'altezza di quello che gli altri si aspettano da lui? O è arrivato il momento di arrendersi?

Agnese è sorpresa di trovare ricoverata la madre di Manuel, il bambino che ha in affido con Davide, e con il quale le cose sembrano non andare troppo bene. Agnese dovrà rimettere in discussione tutto quello che crede di sapere, proprio quando Andrea sembra volerle stare più vicino che mai. Mentre le scelte di Damiano sembrano aprire tra lui e Giulia una frattura insanabile, Gabriel finalmente decide di aprirsi con la psicologa.

È il giorno della simulazione di primariato per Doc: Andrea per un giorno torna a indossare il camice, ma un improvviso blackout informatico dei sistemi dell'ospedale lo costringe a una serie di scelte rischiose.

Mentre i medici sono impegnati a risolvere il delicato caso di un ragazzo sordocieco, Cecilia fa a Doc un'offerta inaspettata, scatenando la gelosia di Agnese e di Giulia. Nel frattempo, Riccardo scopre una cosa su Doc che lo mette profondamente in crisi. Gabriel fa una proposta shock a Elisa, mettendola davanti a una scelta difficile.

Giulia è costretta alla resa dei conti con la sua ingombrante madre quando il compagno di lei viene ricoverato in preda a una sindrome inspiegabile. Proprio quando Doc sembra in procinto di tornare primario, Cecilia scopre qualcosa di compromettente sul suo conto.

Quando ormai è a un passo dal riavere il primariato, Doc è costretto a una confessione dolorosa davanti a tutto il reparto. Mentre i medici cercano di salvare la vita a un giovane militare con sintomi inspiegabili, Agnese comincia a indagare sull'operato di Caruso.

Chiusi in reparto in una quarantena forzata, i medici sono impegnati in una lotta contro il tempo per fermare un batterio multiresistente che li ha contagiati tutti. Doc propone una soluzione drastica e rischiosa, ma sarà Giulia a dover decidere se fidarsi di lui e affrontare le conseguenze della sua scelta.

Doc affronta il suo primo giorno da primario con nuove responsabilità da gestire, senza mai dimenticare i pazienti nonostante le pressioni della nuova Direttrice Amministrativa.

Il nuovo ricordo di Doc scombussola gli equilibri del reparto con Agnese che teme per il suo equilibrtio e Damiano che, invece, è preoccupato per gli effetti che può avere su Giulia.

Doc scava alla ricerca di nuovi ricordi e, ora che ha finalmente incontrato la sua "vela", ha una pista chiara da seguire. Al suo fianco c'è Giulia che, oltre ai problemi di Andrea e a una direttrice d’orchestra appena ricoverata, deve però pensare anche alla sua carriera. Nel frattempo, in reparto finisce anche un famoso travel blogger, che viene affidato alle cure di Federico. Un incontro che rischia di creare più di qualche problema.

Mentre viene ricoverato un panettiere con strani sintomi, la ricerca della memoria di Doc arriva a un punto morto. Forse però Andrea ha trovato una nuova "vela": il concorso di cori in onore di Mattia che si terrà a breve. E così, mentre lui cerca di convincere Agnese ad accompagnarlo, in reparto Federico finisce sotto pressione e Riccardo si trova ad affrontare un caso che lo manda in crisi e spinge al limite il suo rapporto con Martina.

Dopo un nuovo ricordo, Andrea fatica a credere a quello che la sua memoria sembra suggerirgli, al punto da chiedere a Enrico di sospendere la terapia. Anche in reparto la situazione non è certo tranquilla perché, oltre a Rita, una giovane ragazza che rifiuta la chemioterapia, Andrea e la sua squadra si trovano a doversi occupare del caso di una paziente che conoscono fin troppo bene.

Dopo le ultime rivelazioni, Doc vede crollare alcune delle certezze che aveva sul suo passato. Per fare chiarezza su quanto sia successo, trascina nella sua ricerca anche Giulia, messa in crisi dall'idea che la sua relazione con Andrea fosse basata su una menzogna. Problemi con il passato sembra averli anche Angelo, un paziente ricoverato all'Ambrosiano, le cui condizioni costringono Martina a dare prova di tutto il suo talento.

Le sedute di terapia con Enrico sembrano avere degli improvvisi effetti collaterali su Doc, che vede messa in discussione la sua capacità di occuparsi dei pazienti. E se Agnese coglie la palla al balzo per stroncare la sua ricerca sul passato, Giulia è convinta che Andrea non debba demordere, nonostante i problemi personali che si trova ad affrontare: in reparto viene infatti ricoverato suo fratello Fabio.

Doc sa finalmente come rintracciare la donna che sta cercando, ma deve prima trovare il coraggio per farlo. Nel frattempo, in reparto, Riccardo si trova ad affrontare il caso di un indisciplinato personal trainer, mentre Damiano deve fare i conti con il ricovero di una modella, che scopre essere la fidanzata di suo fratello Samuele con i quale non ha rapporti da anni. Un caso che rischia di riportare alla luce antichi rancori familiari.

La paura di scoprire il terribile segreto che si annida nei suoi ricordi è troppo forte per Doc. Questo rifiuto della verità, però, lo spinge ad allontanarsi dal suo reparto, con gran sorpresa di Giulia, che deve fare i conti con una paziente che, proprio come Andrea, sembra nascondere qualcosa nel suo passato. Nel frattempo, Enrico deve fronteggiare i continui assalti di Barbara, l’assistente di Doc, che forse nascondono più di una semplice infatuazione.

Doc e la sua squadra entrano in competizione con un'intelligenza artificiale: devono trovare la diagnosi corretta per una paziente prima che a farlo sia un computer, se non vogliono essere sostituiti da una macchina. A Martina viene invece affidato un caso che la costringe a fare i conti con la propria coscienza, mentre Agnese viene messa davanti a una terribile decisione per proteggere il segreto nel passato di Andrea.

Le parole di Agnese hanno creato una frattura fra lei e Andrea, che deve fare anche i conti con la lontananza da Giulia, in trasferta a Roma per la sua ricerca. In reparto la situazione è al limite: Teresa deve fare miracoli per trovare un posto per la figlia di Diana, donna rincontrata dopo anni da Andrea, ricoverata nonostante i dubbi della madre. Anche Elisabetta, paziente seguita da Damiano, viene ammessa in reparto dopo alcuni giorni di malessere che potrebbero essere spia di un problema ben più grave.

Un violento terremoto semina il panico all'Ambrosiano: Lin teme che possa essere successo qualcosa alla sua famiglia; Ric arriva a una decisione sulla proposta fatta da Laura, nuotatrice paralimpica; Federico deve effettuare un intervento per cui non si sente pronto; Martina fa un incontro che rischia di portare a galla il suo segreto; Giulia, invece, deve gestire il reparto perché Doc è bloccato in un ascensore e deve salvare una paziente incinta.

Manca sempre meno alla scadenza per presentare la ricerca, ma Giulia sembra avere la testa da tutt'altra parte. Anche Doc fatica a gestire i mille impegni: c'è la riunione con i finanziatori e poi c'è Carolina, in città per qualche giorno. Tutto rischia però di passare in secondo piano quando viene ricoverata la sorella di Lin. Un caso che costringerà la specializzanda a fare in conti con la sua famiglia e in particolare con suo padre.

Giulia deve prendere una decisione sulla sua vita personale che avrà conseguenze anche sulla sua carriera. E mentre Martina affronta l'esame più difficile della sua vita e Damiano si prende cura con delicatezza di Elisabetta, Riccardo si occupa di un caso che lo costringerà a fare i conti con il fantasma di Alba. Lin e Federico, invece, si rimettono all'opera sul database, ma rischiano così di avvicinare Doc alla verità che Agnese gli ha tenuto nascosta.

Marzo 2011. Andrea è costretto a fare i conti con la malattia di Agnese, ma un'inaspettata notizia dall'America riaccende le speranze. In ospedale il neo-primario viene messo invece in difficoltà da un caso dalla diagnosi difficile, che costringerà qualcuno a un terribile compromesso. Nel frattempo, a Lorenzo viene affidato il signor Gianfranco, un paziente arrivato da una RSA a cui è stato prescritto un medicinale in dosi eccessive.

In reparto è arrivato il momento della verità. Mentre Federico affronta il suo ultimo giorno all'Ambrosiano e Martina prende una decisione che lascia di stucco il resto della squadra, Doc deve fare i conti con la verità che Agnese gli ha raccontato e che l'ha costretto a cambiare prospettiva sul suo passato. È convinto che non possa andare peggio di così almeno fino a quando viene ricoverato l'uomo responsabile di tutto. Il suo peggior nemico.