Twintig jaar nadat een schimmeluitbraak de aarde heeft verwoest, krijgen overlevers Joel en Tess een missie die alles kan veranderen.

Nadat ze uit de QZ zijn ontsnapt, krijgen Joel en Tess ruzie over Ellie’s lot terwijl ze hun weg zoeken door de ruïnes van een al lang verlaten Boston.

Als een vreemde zijn complex nadert, smeedt overlever Bill een onverwachte band. Later vragen Joel en Ellie Bill om raad.

Nadat ze hun pick-up in Kansas City hebben achtergelaten, proberen Joel en Ellie te ontsnappen zonder de aandacht van een rancuneuze rebellenleider te trekken.

Terwijl ze de rebellen proberen te vermijden, komen Joel en Ellie de meest gezochte man van Kansas City tegen. Kathleen zet haar jacht voort.

Joel en Ellie negeren het advies van de plaatselijke bevolking en dalen dieper af in gevaarlijk gebied, op zoek naar de Fireflies - en Tommy.

Terwijl Joel vecht om te overleven, kijkt Ellie terug op de nacht die alles veranderde.

Ellie stuit op een wraakzuchtige groep overlevers -en trekt de aandacht van hun leider. Een verzwakte Joel staat tegenover een nieuw gevaar.

De zwangere Anna vertrouwt volledig op een levenslange vriend. Later naderen Joel en Ellie het einde van hun reis.