Después de que una pandemia global destruya la civilización, un sobreviviente endurecido se hace cargo de una niña de 14 años que puede ser la última esperanza de la humanidad.

En 2003, un científico indonesio hace un descubrimiento devastador. En 2023, ahora fuera de la zona de cuarentena, Joel y Tess se enfrentan por el destino de Ellie mientras navegan por un Boston abandonado hace mucho tiempo invadido por Infectados.

Cuando un extraño se acerca a su recinto, el sobreviviente Bill forja una conexión poco probable. Más tarde, Joel y Ellie buscan la guía de Bill.

Tras abandonar su vehículo en Kansas City, Joel y Ellie tratan de escapar sin atraer la atención de un grupo rebelde vengativo.