Veinte años después de que una pandemia arrasase el planeta, los supervivientes Joel y Tess deben llevar a cabo una misión que podría cambiarlo todo.

Tras escaparse de la zona de cuarentena, Joel y Tess discrepan sobre el futuro de Ellie mientras atraviesan las ruinas de un Boston abandonado.

Cuando un desconocido se acerca a su campamento, el superviviente Bill forja una alianza inesperada. Más tarde Joel y Ellie le piden consejo a Bill.

Tras abandonar su camioneta en Kansas City, Joel y Ellie intentan huir sin llamar la atención de una líder rebelde muy vengativa.