Dopo che una pandemia ha distrutto la civiltà, un sopravvissuto si prende cura di una quattordicenne che potrebbe essere l'ultima speranza dell'umanità.

Usciti dalla zona di quarantena, mentre attraversano i resti semisommersi e abbandonati della città di Boston, Joel e Tess si scontrano sul futuro di Ellie.

Bill è pronto ad affrontare l'Apocalisse da solo, fino a che uno sconosciuto rovina i suoi piani. Anni dopo, Joel ed Ellie si rivolgono proprio a Bill in cerca di aiuto.

Dopo un lungo viaggio attraverso luoghi desolati, Joel ed Ellie arrivano a Kansas City. Ma qui una milizia ribelle rappresenta una nuova minaccia.

Mentre cercano di non farsi catturare dai ribelli che governano Kansas City, Joel e Ellie incontrano l'uomo più ricercato della città e formano un'alleanza.

Dopo mesi di viaggio, Joel ed Ellie ricevono un avvertimento su quello che li aspetta. Intanto, Ellie scopre qualcosa sul passato di Joel che lui vorrebbe dimenticare.

Mentre cerca di aiutare Joel che lotta tra la vita e la morte, Ellie rievoca i tempi alla FEDRA, e la notte che cambiò per sempre la sua vita.

Ellie incrocia uno spietato gruppo di sopravvissuti, e attira l'attenzione del suo leader. Intanto Joel, sempre debole, affronta una nuova minaccia.

Anna, incinta e in pericolo, mette la sua vita nelle mani di una persona di cui si fida. Anni dopo, Ellie e Joel sono vicini alla fine del loro viaggio.