In den 30er Jahren ist die Prohibition in den USA auf einem Höhepunkt angelangt: Während die Regierung den Konsum, die Herstellung und den Verkauf von Alkohol noch immer per Gesetz verbietet, boomt der Schwarzmarkt und die organisierte Kriminalität regiert das Tagesgeschäft. Auch die toughen Brüder Forest Jack und Howard Bondurant sehen die Chance auf Gewinn und brennen in ihrer Heimat im Franklin County, Virgina, illegal Schnaps. Doch sie haben die Rechnung ohne den skrupellosen wie perfiden Special Agent Charlie Rakes gemacht, den der Staat in diese ländliche Gegend geschickt hat, um sich selbst an den illegalen Geschäften zu bereichern. Es entwickelt sich ein heftiger Kleinkrieg, der die Stadt in ein unbarmherziges Blutbad stürzt und die drei Brüder vor die größte Herausforderung in ihrem Leben stellt …

Der Rechtsanwalt Adam Ewing lernt 1850 mit einem Schiff die Ureinwohner des Südpazifik und ihre Unterdrückung kennen. Der Junge Musiker Robert Forbisher arbeitet 1931 an seinem Wolkenatlas-Sextett und wird dabei von Ewings Tagebuch inspiriert. Die Journalistin Luisa Rey ermittelt 1975 über eine vertuschte Fehlkonstruktion beim Bau eines Atomkraftwerks und erfährt dabei auch von Forbisher. Der Verleger Timothy Cavendish, der Luisa Reys Geschichte veröffentlichen will, wird in der Gegenwart irrtümlich in ein Altenheim eingewiesen. In der nahen Zukunft kämpft die junge Replikantin Sonmi-451, deren Lieblingsfilm die Verfilmung von Cavendishs Lebensgeschichte ist, für die Anerkennung ihrer Menschlichkeit. Schließlich spielt eine Episode in ferner Zukunft, in der die menschliche Zivilisation weitgehend wieder auf den Stand der Steinzeit zurückgefallen ist. Nur ein Hologramm mit den Aufzeichnungen Sonmis kündet von der lange vergangenen Zeit.