Roumanie, XVIIe siècle. Mi-humaine mi-vampire après le viol et le meurtre de sa mère par le roi des vampires Kagan (Ben Kingsley) , Rayne (Kristanna Loken) est élevée dans un cirque. Elle y découvre sa vraie nature, mais refuse de tuer des innocents pour étancher sa soif de sang : elle décide alors de se nourrir de vampires et devient BloodRayne. Approchée par Sebastian et Vladimir, deux chasseurs de vampires, elle se joint à la société secrète Brimstone pour tenter d’éliminer son père. Ce dernier convoite trois reliques légendaires qui permettraient aux vampires de prendre le contrôle de la Terre…

Rayne se retrouve au Far West et s'associe avec Pat Garrett pour arrêter Billy the Kid, finalement vampire qui veut créer une horde en envahissant une ville et kidnappant des enfants.

Rayne est en Europe durant la Seconde Guerre Mondiale. Là, elle doit damner le pion à un groupe de nazis impitoyables menés par l'infâme Dr. Mengele, qui a fomenté le sinistre plan de donner l'immortalité à son Führer bien-aimé en le transformant en un croisement entre un humain et un vampire, par le biais de l'injection d'un peu de sang de Rayne...