Domhnall Gleeson urodził się 12 maja 1983 roku w Dublinie, jako pierwszy z czwórki synów małżeństwa Mary i Brendana Gleesonów. Uczęszczał do Malahide Community School, a następnie studiował w Dublińskim Instytucie Technologii, gdzie uzyskał tytuł licencjata wydziału sztuk medialnych. Jego kariera filmowa zaczęła się po zakończeniu szkoły. Domhnall zajął się wtedy reżyserią i pisaniem scenariuszy teatralnych. Początkowo pojawiał się na ekranach w towarzystwie swojego ojca. W 2006 roku wystąpił w filmie "Faceci w korkach" (za tę rolę dostał nagrodę IFTA w kategorii "najlepszy nowy talent"), a wyprodukowany w 2004 roku "Sześciostrzałowiec", w którym Gleeson zagrał kasjera, otrzymał Oscara za najlepszy krótkometrażowy film aktorski. Ten rok przyniósł mu również nagrodę Tony Award za rolę Daveya w spektaklu "Porucznik z Inishmore". Do 2008 roku aktor występował głównie w teatrze, pojawił się też w serii skeczy "Your Bad Self" emitowanych na kanale RTÉ. Popularność na srebrnym ekranie przyniosła mu rola Billa Weasleya w siódmej odsłonie serii "Harry Potter", zatytułowanej "Harry Potter i Insygnia Śmierci". W tym samym roku ukazały się dwa inne filmy z jego udziałem. Były to "Nie opuszczaj mnie" (w tym filmie po raz pierwszy zagrał z Keirą Knightley) i "Prawdziwe męstwo" (gdzie towarzyszył mu z kolei Matt Damon). Sportretowanie Konstantego Dmitricza Lewina w ekranizacji "Anny Kareniny" (tu po raz drugi pojawił się u boku Knightley) przyniosło mu statuetkę IFTA za najlepszą rolę drugoplanową. Film "Czas na Miłość", w którym wcielił się w Tima, młodego mężczyznę potrafiącego podróżować w czasie, zapewnił mu kolejną nagrodę IFTA, pozytywne recenzje i szersze grono fanów. W roku 2016 roku cztery produkcje, w których pojawił się Domhnall, zostały nominowane do Nagrody Akademii Filmowej, choć sam aktor nominacji się nie doczekał. Wśród tych produkcji znalazły się "Zjawa", nominowana w 12 kategoriach, "Gwiezdne Wojny: Przebudzenie Mocy" oraz zbierająca pozytywne oceny "Ex Machina", gdzie aktor zagrał główną rolę, a wspierała go Alicia Vikander, z którą współpracował już na planie "Anny Kareniny". Jego występ w filmie "Brooklyn" doceniło BAFTA, nominując go do nagrody za najlepszą rolę drugoplanową.