Carla N. Gugino 1971. augusztus 29-én született a floridai Sarasotában. Felmenői révén olasz, ír és angol gyökerekkel rendelkezik. Szülei válását követően édesanyjával a kaliforniai Paradise-ba költöztek. 15 éves korában kezdett modellkedni, majd ezt idővel felváltotta a színészkedés.

Első filmszerepét a Gyilkosság indíték nélkül (1992) című tévéfilmben kapta, majd játszott Robert De Niro és Leonardo DiCaprio oldalán az Ez a fiúk sorsa (1993) című filmdrámában. Az áttörést Nicolas Cage oldalán érte el Az utolsó dobás (1998) című Brian de Palma rendezéssel. Ezt követően éves szinte játszani hívták a rendezők filmjeikbe, kipróbálta magát filmdrámáktól akciófilmekig szinte minden műfajban.

A testvére gyermekeiért mindenre képes nagynéni, Emilie Thompson főszerepét nyerte el a Csodák ideje (1999) című drámában, majd Ingrid Cortezként találkozhattunk vele a Kémkölykök-filmekben: Kémkölykök (2001), Kémkölykök 2: Az elveszett álmok szigete (2002), Kémkölykök 3: Game Over (2003).

Szerepet vállalt A Küszöb (2005), a Kaliforgia (2007) és a Wayward Pines (2015) című tévésorozatokban, míg mozivásznon az elmúlt időben Dwayne Johnson partnereként a Törésvonal (2015) című katasztrófafilmben volt látható. Készülő filmjének címe: Wolves (2016).