Mafiaveljet kertoo New Yorkin järjestäytyneestä rikollisuudesta kolmelta vuosikymmeneltä, aina 1950-luvulta lähtien. Se perustuu Nicholas Pileggin kirjaan Wiseguy, joka on entisen gangsterin, Henry Hillin, elämäkerta. Henry Hill on nuori brooklynlaispoika, jonka haaveena on aina ollut tulla gangsteriksi. Hänen unelmansa toteutuvat, kun hän pääsee paikallisten mafiosojen juoksupojaksi. Iän ja taitojen karttuessa hän pääsee sisäpiiriin ja tutustuu Jimmy Conwayhin sekä Tommy DeVitoon, joiden kanssa hän tekee ryöstöjä ja murhia ympäri New Yorkia. Vuosien varrella Henrystäkin alkaa muodostua isokin kiho. Hillin rikollisura päättyi, kun hän säästyäkseen huumekauppatuomiolta ja välttääkseen kumppaniensa koston ryhtyi hallituksen todistajaksi.