L'Ascesa dei Lycan narra delle origini della sanguinaria e secolare faida tra gli aristocratici vampiri e i loro schiavi di un tempo, i Lycan. Negli anni bui del primo Medioevo un lycan chiamato Lucian lancia la rivolta dei lupi mannari contro Viktor, il crudele re dei vampiri che li aveva resi schiavi. Con Lucian si allea Sonja, la sua amata segreta, una vampira.

Selene si ritrova sotto il brutale attacco sia dello spietato clan dei Licantropi sia della fazione dei Vampiri che l'hanno tradita. Con il solo aiuto di David e suo padre Thomas, dovrà porre fine all'eterno conflitto tra i due gruppi, anche se ciò vorrebbe dire portare a termine il più grande sacrificio della propria esistenza.

Sono trascorsi quindici anni da quando Selene e il suo compagno Michael hanno sconfitto l’Anziano Marcus, ma da allora il genere umano ha scoperto l’esistenza sia dei Vampiri che dei Lycan e ha scatenato una guerra senza quartiere per sterminarli. Selene, catturata, si risveglia dopo oltre dieci anni e si ritrova prigioniera in un laboratorio di Antigen, una potente compagnia biotech impegnata a sviluppare un vaccino contro i virus che hanno creato Vampiri e Lycan. Selene, distrutta dalla scoperta che Michael è morto, viene inoltre a sapere che, mentre era in stato criogenico, ha dato alla luce una bambina, Eve. Alla ricerca di un rifugio per sé e per la figlia, Selene scopre che il suo orgoglioso popolo è stato cacciato fin quasi all’estinzione e che i pochi sopravvissuti, nascosti nel sottosuolo, la respingono.