En 2258, 10 ans après la guerre entre l'Alliance terrienne et la Fédération minbarie, Jeffrey Sinclair prend le commandement d'une station spatiale appelée Babylon 5. Située dans une zone neutre de l'espace, elle accueille les représentants des différentes races composant la communauté galactique, et regroupe au sein d'un Conseil les cinq principales puissances et la Ligue des mondes non alignés qui sont décidées à maintenir la paix et la prospérité dans la galaxie.
Les Rangers, un ordre de prêtres guerriers, errent depuis plus de mille ans dans l'obscurité des étoiles, où ils protègent des centaines d'univers contre l'invasion et la destruction. Jusqu'à ce qu'une nouvelle menace extraterrestre surgisse aux frontières de l'Alliance Interstellaire, une force plus vieille et plus puissante que toute autre chose...
Une nouvelle génération de combattants pour la liberté se met en marche pour protéger l'univers. Ils vont être confrontés à la menace ultime de l'homme : un fléau biogénétique mortel répandu sur la Terre par une race de méchants aliens. Les Rangers doivent faire vite pour trouver une solution, avant que l'humanité ne s'éteigne à jamais.
En 2261, l'équipage de la station spatiale Babylon 5 effectue une patrouille de surveillance à travers l'hyper espace lorsque le commandant Susan Ivanova fait la découverte d'un gigantesque vaisseau mystérieusement abandonné. Sheridan décide d'étudier cette technologie, mais après en avoir prélevé un échantillon, les systèmes électroniques ne répondent plus et les habitants de la station deviennent violents et paranoïaques…
En 2257, le commandant Sinclair et les officiels de Babylon 5 s'apprêtent à accueillir l'ambassadeur Kosh du puissant et mystérieux Empire Vorlon. Mais à peine celui-ci est-il arrivé sur la station, qu'il est victime une tentative d'assassinat : au Medlab, le docteur Kyle ne peut rien faire étant donné que Kosh est enfermé dans une sorte de carapace protectrice et que l'Empire Vorlon refuse catégoriquement qu'elle soit ouverte. Mais Sinclair passe outre les ordres des Vorlons afin de sauver Kosh : le docteur Kyle ouvre en partie sa combinaison et Lyta Alexander, la télépathe commerciale de la station, le scanne dans le but de découvrir ce qui s'est passé.
Après s'être absenté quelque temps de Babylon 5, Michael Garibaldi revient sur la station. Un archéologue sous ses ordres a dérobé une relique qu'il pense être la clé de la vie éternelle des chasseurs d'âmes, créatures immortelles qui conservent les esprits capturés à travers la galaxie. La station étant assiégée par ces êtres maléfiques, l'archéologue libère de la relique des milliers de spectres enragés, bien décidés à s'incarner à nouveau.