Spencer Smythe un brillant professeur crée une tarentule géante en métal pour détruire Spider-Man. Dans ses recherches il est soutenu par Norman Osborn qui lui donnera les ressources nécessaires au développement d'un fauteuil spécial pour son fils Alistair, devenu tétraplégique à la suite d'un accident dont Spencer se sent responsable.

À la suite de la mort tragique de son père, Alistair Smythe met au point deux nouvelles tarentules géantes ainsi qu'un scorpion géant. Soutenu par Wilson Fisk dit Le Caïd, il veut se venger de Spider-Man, qu'il tient pour responsable de la mort de son père.

L'astronaute John Jameson, le fils de J. Jonah Jameson, fait une étrange découverte sur la Lune, qu'il s'empresse de ramener avec lui. Il s'agit en fait d'un minerai spécial qui pourrait bien détruire la planète entière. Convoité par Wilson Fisk, il envoie alors l'un de ses hommes récupérer le fameux minerai. Atterrissant en catastrophe sur le pont de Brooklyn à la suite d'un problème, Jameson et son collègue sont attaqués par une substance noirâtre visqueuse du à leurs trouvailles. Tandis que Rhino, un homme avec une force colossale habillé d'une combinaison de rhinocéros, engagé par Fisk, récupère ce caillou, il fait la rencontre de Spider-Man. Sortant perdant de ce combat, l'homme-araignée va se retrouver englué de cette fameuse matière ramenée de l'espace et va être accusé à tort par Jameson d'être le voleur du précieux caillou.

Un homme vêtu d'un déguisement ridicule et volant dans les airs à l'aide d'un planeur, fait irruption lors d'une inauguration pour tuer Wilson Fisk, ce dernier est sauvé de justesse par Peter. L'homme en question a été engagé par Norman Osborn, mais décide de s'allier à Fisk après qu'Osborn ait refusé de lui donner du matériel plus sophistiqué. Après un combat dangereux face à Spider-Man, il le laissera pour mort...

Pour détruire une bonne fois pour toutes l'homme-araignée, Wilson Fisk fait évadé plusieurs super-vilains dont le Dr Octopus, Mystério, Shocker, Scorpion, Caméléon et Rhino. Pendant ce temps Spider-Man perds ses pouvoirs.

Alors que Spider-Man s'est transformé en une horrible araignée géante, il est toujours poursuivi par le Punisher. Morbius est toujours à la recherche de sang frais; malgré sa transformation, Spider-Man se met à sa recherche. Le Dr Maria Crawford, la femme de Kraven, fait appel à ce dernier pour qu'il retrouve Spider-Man; il sera amené à se battre contre le Punisher avant de faire équipe avec lui pour capturer l'Araignée et faire en sorte que le Dr Crawford puisse le soigner et le faire redevenir humain.

Norman Osborn désireux de racheter l'entreprise d'Adrian Toomes déclenche la colère de ce dernier. Grâce à un équipement ultra sophistiquer qu'il a mis au point, il peut volet l'énergie vital des personnes qu'il croise. Pour se venger d'Osborn, il décide d'enlever son fils Harry, mais son plan échoue grâce à l'intervention de Spider-Man.

Spider-Man reçoit une invitation d'une très grande fan de lui. Refusant l'invitation tout d'abord, c'est Madame Web, une medium, qui l'obligera à s'y rendre. La fille s'appelle Taïna et Spider-Man lui raconte alors ses origines et comment il est devenu justicier. Il l'emmène alors faire un tour en ville mais le Dr Octopus attaque et capture Spider-Man...

Le Bouffon Vert original (orange et bleu) récupère le générateur de trous noirs. Norman Osborn, harcelé par le Caïd, redevient le “vrai” Bouffon Vert et s'en prend au premier, dont Felicia vient de découvrir la véritable identité…

Lorsqu'une créature sauvage est vue en ville, Spider-Man trouve la présence de Kraven dans les parages plus que suspecte, mais la Chatte Noire a une autre théorie…

Alors que Spider-Man et la Chatte Noire envisagent de partager leurs identités, Debra Whitman retrouve Morbius et le ramène en ville. Le Caïd cherche alors à s'en emparer…

Blade revient à New York pour empêcher sa mère de transformer la population en vampires. Au final, la Chatte Noire et Morbius décident de le suivre dans sa quête.

C'est le grand jour pour Peter et Mary Jane, mais Harry le prend mal et redevient le Bouffon Vert. Il s'allie à Smythe et au Scorpion pour gâcher la cérémonie, financée par Jameson et le Caïd…

Alors qu'il poursuit Spider-Carnage, qui s'apprête à annihiler toutes les dimensions d'un coup, Spider-Man se retrouve sur une Terre où il est riche, célèbre, et fiancé à une certaine Gwen Stacy…