Peter Parker and his college science professor Dr. Curt Conners explore neogenics as a method of limb regeneration. But while experimenting on himself, Connors accidentally becomes the Lizard, a half-man, half-reptile monstrosity that terrorizes Manhattan and subsequently kidnaps his own wife. Spider-Man's task is doubly difficult because he doesn't want to hurt the good friend he knows is trapped inside...but he must stop the inhuman beast who is out of control.

Norman Osborn hires Spencer Smythe to design a machine capable of destroying Spider-Man - the Black Widow Spider Slayer. But when Flash Thompson puts on a Spider-Man costume as a party gag, the deadly machine spots him, and he's carried off in Peter's place.

With Spencer Smythe dead, his son Alistair turns to the Kingpin to help seek his revenge on Spider-Man and others he deems responsible for his father's death. He captures, Eddie Brock, J. Jonah Jameson, Norman Osborn, and Flash Thompson. He then turns his sights on Spidey and sends three slayers after him. Spidey only manages to hold his ground while fighting them individually. However, he is not so lucky when they combine into a super slayer and carry him off to Smythe.

Dr. Otto Octavius becomes the mad Dr. Octopus when his robotic arms become fused to him in a laboratory accident. He then seeks revenge for the humiliation the Hardy Foundation has caused him. He kidnaps Felicia and holds her ransom. So it is once again, Spidey to the rescue.

The Master of Illusion, Mysterio has fooled the city and J. Jonah Jameson into thinking Spidey has turned to crime. However Spidey manages to find Mysterio only to be brought to a trap of special effects.

J. Jonah Jameson hires Dr. Farley Stillwell who is a raining genius in genetic engineering, to make a new super hero that can match and defeat Spider-Man. With a willing participant, Mac Gargain, they engineer the DNA of a scorpion and him together to form a new hero, The Scorpion. However, when Mac thinks they have turned him into a freak, hero turns to monster and he goes on a rampage. Spider-Man is then forced to step in to stop creation from killing creator.

Robbie has set Peter up with a job interview with a researcher by the name of Dr. Mariah Crawford. However, when he gets to her lab, he finds her under attack by a monstrous man who deems himself Kraven the Hunter. Spider-Man leads Crawford away from Kraven to the roofs. There, Crawford tells Spider-Man that Kraven was not always that way, that in fact she loved him as Sergei Kravenoff. Crawford tells of an accident years back that would have killed Sergei had she not used a dangerous potion that saved his life and gave him the strength and instinct of an animal, but turned him mad. Meanwhile, while looking for Crawford at her apartment, Kraven learns of her connection to Robbie and kidnaps him. He then threatens to kill Robbie if Spider-Man does not come to him with Crawford.

A space shuttle piloted by J.J.'s son, John Jameson, crash lands on the Tri-Borough Bridge carrying two strange meteors -- One that could provide a new nuclear fuel and one that contains an alien substance. The first is stolen by the Kingpin's henchman, the Rhino, just as Spider-Man arrives to save Jameson and the co-pilots. When the Rhino sends the aircraft off the bridge, Spider-Man emerges from the water with a dark stain covering his costume. Exhausted, he heads for home, only to awaken hanging from a skyscraper, now clothed in a black version of his costume.

Spider-Man goes after Eddie Brock for labeling him as he is now being stalked by bounty hunters at every turn. After being reassured by Mary Jane that he has changed, he seeks help from Dr. Curt Connors who discovers that the suit is alive!! And Peter is the host organism!

The Kingpin is furious at Spidey and sends the Shocker and later the Rhino out to finish him off with the aid of another new invention of Alistair Smythe. Meanwhile, Eddie Brock, as the symbiote creature Venom, is busy playing cat and mouse with Spider-Man, intruding on Peter's private life and making it clear he knows the web-slinger's secret identity. Peter soon realizes that the pumped-up Eddie as Venom is stronger than he is. Worse than that: Spidey's spider-sense doesn't work around him!

Norman Osborn hires hitman and thief, the Hobgoblin, to take out Osborn's "silent" partner, Wilson Fisk (the Kingpin). When he fails in the attempt, the Hobgoblin changes sides, kidnapping Norman's son, Harry. Harry just happens to be best friends with Peter Parker.

When Aunt May is slightly injured by one of the Hobgoblin's pumpkin bombs during the kidnapping of Harry, Spider-Man enters the fray with a vengeance. After several battles, the trail leads Peter to Oscorp and Harry's own father. For Peter, rescuing his friend is easy compared to explaining to Harry that his own father is involved.

An international spy and hitman known as the Chameleon plans to assassinate two major diplomats on the brink of signing the peace proposal of the century. S.H.I.E.L.D. director Nick Fury solicits J. Jonah Jameson's assistance in an effort to prevent the "human shape-shifter" from derailing the proposal signing. But only Spider-Man with his super keen "spider-sense" can discern who is really whom and stop the criminal before it's too late.

Con el fin de matar a Spider-Man, Silvermane y Kingpin contrata a seis de los villanos más atroces de Spider-Man (Rhino, Shocker, el Doctor Octopus, Mysterio, Escorpión y el Camaleón). Al mismo tiempo, Spider-Man ha experimentado breves períodos de tiempo en que sus poderes se anulan temporalmente.

Los seis supervillanos (llamándose Los Seis Siniestros) capturan a Spider-Man desenmascarándolo pero se las arregla para convencerlos de que él es un fraude. Al mismo tiempo, el Dr. Curt Conners revela que Spider-Man ha comenzado a mutar por causa de sus poderes.

Al revelarse su identidad, Spider-Man se encuentra frente a la oleada de robos misteriosos que ocurren en toda la ciudad. Como Peter Parker, trata de acercarse a Mary Jane, y descubre que ella está siendo acosada por un ex novio que se revela para ser el super-ladrón Hydro-Man.

Spider-Man comienza a preocuparse por su mutación en crecimiento. Con el fin de buscar una cura, se dirige a la mansión de Xavier, donde se encuentra con los X-Men. Una breve lucha se produce, después Spider-Man explica su situación a Xavier. El Profesor X le dice a Spider-Man que no lo puede curar y éste con enojo sale de la mansión. Bestia le dice a Spider-Man que vaya a ver al Dr. Herbert Landon, que está trabajando en una cura para los mutantes.

Wolverine encuentra a Spider-Man, que está tras la pista del desaparecido Hank McCoy. Mientras tanto, el Duende roba la información de la tecnología mutante que el Dr. Landon había preparado para Kingpin. Sin embargo, el Dr. Landon trabajaba en la creación de soldados mutantes para Kingpin.

La Dr. Mariah Crawford ha desarrollado una cura para la enfermedad de Spider-Man, pero ella no le puede dar un suero no probado a Spider-Man que puede resultar en la pérdida permanente de sus poderes o algo peor. Pero después de un arranque de ira de Spider-Man se lo entrega. Peter, en el laboratorio de ESU, es observado en secreto por Michael Morbius, que luego obtiene la muestra de sangre infectada de Peter mientras duermía.

Una vez más Spider-Man bebe el suero diseñado para curarlo, pero le hace crecer cuatro brazos extra. Punisher piensa que Spider-Man es un ladrón y lo persigue. Spider-Man descubre que Michael Morbius se ha convertido en un vampiro y se drena la sangre de las personas para sobrevivir. Spider-Man quiere ayudar a Michael, pero Punisher está tratando de deshacerse de Spider-Man.

La horrible mutación genética de Spider-Man llega a su culminación cuando se transforma en el Monstruo Araña. La Dr. Mariah Crawford convoca a Sergi Kravenoff, más conocido como Kraven el cazador, para ayudar a localizar a Spider-Man y curarlo de su mutación con un antídoto nuevo.

El cazador de vampiros Blade llega a Nueva York para destruir a Morbius, pero Spider-Man quiere volver a Morbius a su forma humana.

Spider-Man y Blade dejan a un lado sus diferencias en un intento de evitar que Morbius use el recombinador neogénico para transformar a todos en vampiros como él. Ellos se unen con el Teniente Terri Lee, un detective que se enamora de Blade. En un intento de detener Morbius, que secuestra a la tía May y Felicia, haciendo que Spider-Man y Blade tengan una breve caída.

Un antiguo artefacto conocido como la Lápida del Tiempo ha sido descubierto. Kingpin quiere venderlo, mientras Silvermane quiere utilizarlo para restaurar su juventud.

Con la Lápida del Tiempo, la juventud de Silvermane se restaura, pero sigue más joven hasta que finalmente se convierte en un bebé. Sorprendentemente, la lápida es capaz de revertir al lagarto de nuevo al Dr. Conners.

Norman Osborn propone apoderarse de Aerodinámicas Toomes. Esto hace que Adrian Toomes utilice la tecnología de la lápida del tiempo y robe la juventud de cualquier persona que toca, haciéndose llamar El Buitre, para destruir a Norman Osborn.

Spider-Man busca ayuda del Dr.Curt Connors para revertir los efectos del envejecimiento de las garras del buitre que después de absorber la juventud de Spider-Man, y el ADN, el Buitre muta en el Monstruo Araña. El Escorpión busca a el Dr. Farley Stillwell para buscar una cura para su propia mutación.

Mary Jane se ha unido a un culto bajo el control del Barón Mordo, siendo llevada a creer que ella tiene una relación con su padre. Como Spider-Man investiga la verdad detrás de las intenciones del culto, tiene una reunión con el Dr. Strange y le ayuda en la prevención de Mordo de desatar a su amo temible Dormammu de la dimensión oscura.

En una batalla con el Dr. Octopus un edificio de investigación médica se destruye. Culpándose, Peter está considerando renunciar a ser Spider-Man, cuando se encuentra con un ser interdimensional llamada Madame Web y su mayor fan, una niña llamada Taina. Spider-Man comparte su origen con ella. Dr. Octopus ataca con su nueva invención, el Octobot.

Durante la batalla de Spider-Man con Octobot, éste usa un gas adormecedor que lo adormece y le borra la memoria. Dr. Octopus se aprovecha de esto y convence a Spider-Man que es su asistente personal y lo lleva en una cadena de crímenes. Taina se las arregla para conseguir que Spider-Man recuerde su verdadero yo; Luego, regresa de nuevo a su habitación, donde incluso se revela su verdadera identidad a ella.

Durante el desarrollo de un nuevo gas para Kingpin que se utiliza como un arma, un error provoca una explosión y Norman Osborn desaparece en el caos. Un nuevo villano, El Duende Verde aparece y secuestra a todos los enemigos de Osborn.

Spider-Man y un nuevo vigilante conocido como el Patinador Vertiginoso se enteran que existe una rueda giroscópica gigante en la ciudad. Juntos, Spider-Man y el Patinador Vertiginoso son capaces de detener a dicha rueda cuando Spiderman la inutiliza con dos cables eléctricos.

Peter cree que su suerte está cambiando para mejor, cuando Wilson Fisk lo contrata para un trabajo. Fisk lo envuelve en un delito federal, pero el abogado de Peter es Matt Murdock (Daredevil).

Spider-Man se une a Daredevil para enfrentar a Kingpin, y Camaleón para limpiar así el nombre de Peter. Daredevil también revela a Spiderman el alter ego del señor del crimen.

Kingpin y Herbert Landon transforma a Alistair Smythe en un medio-cyborg, mitad criatura mutante mitad humano, para convertirse en el último Mata Arañas y así matar a Spiderman. Se revela que Spencer Smythe está vivo, pero en suspensión criogénica.

Una pandilla secuestra al hijo de Robbie Robertson, una pandilla que Robbie ya habían conocido. Tombstone promete liberar al hijo de Robbie si mata la historia de las noticias de Alicia Silvermane.

El simbionte de Venom regresa a la Tierra y se reúne con Eddie Brock. Dormammu le ordena a este robar el dispositivo interdimensional de Empresas Stark, capaz de liberar a Dormammu de su dimensión. Spiderman y Máquina de Guerra luchan contra Venom, que es derrotado. Pronto los villanos reciben ayuda de Cletus Kasady, que se ha unido a otro huésped.

Barón Mordo y Dormammu ayudan al compañero de Eddie Brock, Cletus Kasady, a transformarse en Carnage. Dormammu utiliza a Carnage para traerlo a esta dimensión. Iron Man y Spiderman trabajan juntos para derrotar a los simbiontes.

El Dr. Jonathon Ohnn fue un brillante científico que creó el acelerador que tiene la capacidad de crear portales de aceleración de dilatación de tiempo a Tony Stark, alias Iron Man. Pero después de Iron Man y Spiderman derrotaran a Venom y a Carnage, cuando trataron de liberar a Dormammu de otra dimensión con el dispositivo, Iron Man destruyó al acelerador. Ohnn fue despedido y Kingpin contrató a Ohnn, que financió la investigación de este para que él continuara con el proyecto de un nuevo, más pequeño y potente acelerador y Ohnn se enamoró de su compañera, la Dra. Silvia López, que quería buscar una mayor recompensa para sus esfuerzos.

Accidentalmente, el acelerador de Dilatación del Tiempo de Dr. Ohn cae en la dimensión de Spiderman. Paseando por el parque, un individuo lo encuentra y lo lleva a una casa de antigüedades para venderlo y así obtener dinero de el. Al manipularlo sin saber lo que es para enseñárselo al comprador de la casa de antigüedades, abre un portal que alerta a Peter Parker y al Hobgoblin que dicho acelerador se encuentra allí. Hobgobin percatado de este hecho, hace su aparición, le arrebata el acelerador a Spider-Man y escapa con él.

Con el acelerador de dilatación tiempo mejorado de Onh el duende verde al tele transportarse descubre la identidad secreta de Spider-Man, secuestra a Mary Jane y la lleva al Puente de Brooklyn, desafiando a Spider-Man. En medio de la pelea, Mary Jane cae del puente y el acelerador que pierde el Duende Verde con el movimiento abre un portal que transporta a Mary Jane Watson a otra dimensión antes que Spider-Man la pueda atrapar con sus redes, en un fallido intento de salvarla. Es uno de los momentos más dramáticos en toda la trayectoria del Spider-Man. Peter se enfurece en tal extremo que se termina peleando con el Duende Verde.

Tombstone, mientras está encarcelado en la isla Rooker, planea vengarse de Robbie Robertson, ya que fue el que causó su arresto. A cambio de ayudar a su compañero de celda Richard Fisk en unas cuantas riñas en prisión, Richard solicita que su padre, Kingpin, junto con el Dr. Herbert Landon culpara a Robbie de ser un genio criminal. Después Robiee sale libre por falta de pruebas.

El Dr. Octopus intenta chantajear a Anastasia Hardy al pagarle el dinero del rescate para financiar sus experimentos peligrosos, amenazando con revelar que el padre de Felicia Hardy fue el ladrón conocido como "El Gato" siendo su nombre John Hardesky, mismo que viera por primera vez al Capitán América en su pubertad, mismo que fue contratado por los nazis encontránose con Red Skull, para que le dieran la fórmula secreta para el soldado perfecto.

Kingpin chantajea a John Hardesky para que revele la secreta fórmula del super-soldado por medio de amenazas en contra de Felicia. Después de que Hardesky revele sus secretos, Dr. Herbert Landon es capaz de recrear y mejorar la fórmula para el señor del crimen. Kingpin utiliza el suero para transformar a Felicia Hardy en una "gata negra", y la obliga a llevar a cabo sus crímenes hasta que pueda crear más suero. John Hardesky regresa a la base militar de Nick Fury.

Spider-Man forma equipo con la Gata Negra, en un intento de enfrentar a Kraven, el cazador. Después de Kraven elude a los dos héroes, existen varios informes de ataques. Debra Whitman decide investigar y ella, la Gata Negra, Flash Thompson, y el Dr. Curt Connors cazan de pistas, y tener éxito en la identificación del ADN como femenina. Siendo la femenina la Dra. Mariah Crawford como la causante de los ataques siendo con el nombre de Calipso.

Alistair Smythe, actualmente trabajando como científico superior del Silvermane, secuestra a la Gata Negra. Luego soborna a Spider-Man con la captura de cualquiera de los dos, el Escorpión o Buitre, ya que ambos tienen muestras únicas de ADN que son esenciales para Silvermane pueda restaurarse a la edad adulta, a cambio de su liberación.

Morbius se transforma de su forma murciélago de nuevo a su estado de vampiro vivo que era antes y luego se va volando. Kingpin y Herbert Landon crea una fundación llamada Herbert, buscan a Morbius, apoyado de Shoker para detener a Morbius, con el fin de experimentar con el. La Gata Negra pide apoyo a Whistler.

La madre de Blade, Miriam la reina vampiro, ha llegado a Nueva York y desea transformar a todos en vampiros, con el dispositivo que tiene Kingpin y la información que le da el Dr. Herbert Landon. La Gata Negra y Spider-Man ayudan a Morbius con el suero de Whistler, para calamar su sed de plasma. Blade se decepciona de su madre, y todos vas en contra de ella. Ella se va volando y Blade va por ella, con la ayuda de Morbius y de la Gata Negra.

Harry Osborn se convierte en el nuevo Duende y visita Oscorp y se suministra poderes sobrehumanos mediante un gas. Anna Watson, va al panteón y ve al Punisher, le pide que busque pistas de su sobrina Mary Jane. Punisher busca pistas sobre Peter Parker con la ayuda de Microchip.

Después de una breve lucha con Mysterio, Peter se entera de que Mary Jane finalmente tuvo su gran oportunidad interpretando el papel cinematográfico que la hizo famosa a una actriz llamada Miranda Wilson. Mysterio hizo un pacto con Kingpin, para construir robots, y para ayudar a la actriz Miranda Wilson, para convertirla en robot.

Peter le propone casamiento y Mary Jane acepta, para la gran incomodidad Anna Watson. Peter y Mary Jane le preguntan a Curt Connors para dar Mary Jane de distancia en la boda, cuando son interrumpidos por tres lagartos gigantes de nombres Gila, Gecko y Monitor que reclaman que el Doc Connors es su padre y lo secuestran a él y a Mary Jane. Están bajado en alcantarillas, con Spiderman persiguiéndolos, y Connors se convierte en el Lagarto de nuevo.

Hobie Brown apareció por primera vez trabajando para un señor del crimen llamado Iceberg y sentía que no estaba ganando su corte justo por el trabajo que estaba haciendo. Cuando Iceberg se enteró, tuvo sus muchachos intentan matar Hobie Brown. Luego de escapar a ese destino, sabía que tenía que salir de la ciudad. Se robó el bolso de una transeúnte con el fin de financiar su nuevo viaje.