MacGyver erlebt eine schockierende Überraschung, als er Matty mitteilen will, dass er aus der Phoenix Foundation aussteigt.

Drei Monate nachdem er die Phoenix Foundation verlassen hat und nach Nigeria gezogen ist, legt Mac seine Differenzen mit seinem Vater beiseite und kehrt zurück, als er erfährt, dass Jack das Ziel eines mörderischen Diktators ist, den er hintergangen hat.

MacGyver und Riley müssen mit Hilfe von Vasil, einem verzweifelten Vater, einen Weg finden, einen mit flüssigem Sauerstoff gefüllten Tankwagen durch ein von Rebellen besetztes Gebiet zu fahren und ihn an ein Kinderkrankenhaus zu liefern, bevor er ausgeht. Außerdem hilft Riley MacGyver bei der Entscheidung, ob er seinen Vater wieder in sein Leben lassen soll oder nicht.

Als der Versuch von Oversight, den Anführer eines Drogenkartells gefangen zu nehmen, schiefgeht, eilen MacGyver und Jack nach Mexiko, um ihren Boss zu befreien, während sie während der Dia de Muertos-Feierlichkeiten durch das Herz des Landes rasen. Außerdem nutzen Bozer und Riley Halloween als Ablenkung, um Informationen über einen Mann zu sammeln, der des Verrats beschuldigt wird.

MacGyver und sein Team werden gebeten, ein Rätsel zu lösen, das sich hinter verschlossenen Türen abspielt, als ein Mann verschwindet, der in einem abgelegenen, hochsicheren internationalen Saatguttresor arbeitet.

Als Nicholas Helman wieder auftaucht, um eine Mordserie zu veranstalten, ist der Phoenix gezwungen, sich Hilfe von der Person zu holen, die ihn am besten kennt: seinem Schützling Murdoc.

Als zwei amerikanische Touristen während einer "No-Go-Schnitzeljagd" durch einige der gefährlichsten Länder der Welt verschwinden, geht das Phoenix-Team undercover als Rucksacktouristen auf die Suche nach ihnen und bringt sie lebend nach Hause.

Mattys Ex-Mann Ethan bittet sie um Hilfe, als eine kriminelle Organisation, die S-Company, seine Frau und seine Tochter entführt und Matty vor die Frage stellt, ob sie bereit ist, Verrat zu begehen, um ihm zu helfen, seine Familie zu retten. Außerdem schließt sich Riley Billy Colton und Mama Colton bei einer Mission in Paris an und macht eine herzzerreißende Entdeckung.

MacGyver bekommt es mit einem gerissenen neuen Gegner zu tun, dessen sorgfältig ausgeklügelte Pläne Mac vor eine unmögliche Wahl stellen: das Leben eines Freundes oder das von Hunderten von Unschuldigen zu retten. Außerdem erhält Mac neue Informationen, die einen Keil zwischen ihn und seinen Vater treiben werden.

Eine Verabredung zu zweit endet im Chaos, als Mac und Desi Zeugen eines Mordes im hinteren Teil des Restaurants werden. Während sie versuchen, den Mörder zu finden, versucht Riley, ihrem neuen Freund Aubrey das Geheimnis über die "Tagesjobs" von ihr und ihren Freunden zu verheimlichen.

Nachdem Oversight bei einem Bombenanschlag fast getötet wird, rekrutiert er Mac, um ihm bei der Suche nach dem mutmaßlichen Bombenleger Mason zu helfen. Als Mason jedoch enthüllt, dass er die Bombe nicht gelegt hat, schließen sich die drei zusammen, um Codex aufzuspüren, die Schattenorganisation, die ihnen eine Falle gestellt hat. Außerdem lernt Mac seine Tante Gwendolyn kennen.

Während Macs Freunde ihn in seiner Trauer umgeben, wird das Stromnetz von Los Angeles durch einen Ransomware-Angriff als Geisel genommen, was zu einem stadtweiten Stromausfall führt, und das Team entdeckt, dass der verwendete Code vor Jahren von Riley geschrieben wurde