Am Strand von Malibu wurden Jugendliche bei einer Haiattacke schwer verletzt. Angus’ Bruder Mike ist zusammen mit dem Arzt der Army, der das Team der Notaufnahme schulen soll, vor Ort im Einsatz. Als die Patienten geborgen sind, ereignet sich ein schwerer Unfall: Dr. Layton fällt aus dem Helikopter … Unterdessen hat das Team in der Notaufnahme nicht nur mit den Verletzten vom Strand alle Hände voll zu tun, sondern muss auch noch die neuen Assistenzärzte betreuen.

Ein dramatischer Unfall sorgt für Hochbetrieb in der Notaufnahme des Los Angeles Memorial Hospital: Ein LKW krachte frontal in einen Schulbus, in dem eine komplette High School-Fußballmannschaft saß. Einige der Opfer sind bereits vor Ort verstorben, um das Leben der anderen kämpft das Team mit vollem Einsatz im Krankenhaus. Angus bangt unterdessen um seinen Bruder Mike, der immer noch im Koma liegt.

Die Ärzte machen gerade eine wohlverdiente Pause am Eingang der Notaufnahme, als eine Frau aus einem fahrenden Auto geworfen wird. Sie ist schwer verletzt, äußerst renitent – und schwanger. Doch das ist nicht der einzige schwierige Fall: Im Heizungskeller ist ein Druckregler explodiert, ein Monteur wurde schwer verletzt und befindet sich in Lebensgefahr. Dr. Willis macht unterdessen die Bekanntschaft mit einer namenlosen Frau, die sich für tot hält.

Halloween in L.A.. Auch Dr. Nolan besucht zusammen mit dem kleinen Ian eine Halloween-Party in einem Horror-Haus. Doch es kommt zum Unglück: Ein Feuer bricht aus, das Dach stürzt ein, und Ian wird schwer verletzt. Dr. Willis eilt zur Hilfe. In der Notaufnahme geht es unterdessen hoch her, denn nicht nur die vielen Verletzten aus dem Horror-Haus müssen versorgt werden. Auch ein Mitglied des Teams schwebt plötzlich in Lebensgefahr.

Durch eine Schlammlawine werden die Rettungshelfer Liz und Rick schwer verletzt. Doch das ist nicht das einzige: Liz wirft Rick vor, ihren Verlobten Drew umgebracht zu haben … Mario kommt an seine Grenzen, als sein Vater Vincent nach einem Sturz in die Notaufnahme eingeliefert wird. Vince ist seit Jahren Alkoholiker, das Verhältnis zu Mario ist zerrüttet. Die Behandlung verläuft zunächst gut, doch dann wird Vince’ Lage lebensbedrohlich …

Malaya findet eine Collegestudentin am Angels Memorial, die gerade erst ihr Bewusstsein wiedererlangt. Schnell ist Malaya klar, dass das Mädchen Opfer einer Vergewaltigung geworden ist. Unterdessen arbeiten Willis und Campbell mit einer schwer erkrankten Frau, die ihr Leben gerne ganz nach ihren eigenen Vorstellungen selbst beenden möchte.

Bei einem Gefängnisaufstand werden mehrere Häftlinge verletzt und ins Angels Memorial eingeliefert. Als einer von ihnen eine Wache tötet und türmt, bricht Chaos in der Notaufnahme aus. Unterdessen soll Dr. Willis auf einem russischen Atom-U-Boot einem Leutnant das Leben retten, der sich bei einer Explosion schwere Verletzungen zuzog. Weitere Verletzte zu behandeln ist ihm strengstens untersagt. Doch Willis widersetzt sich.

Die Ärzte behandeln mehrere Anhänger eines Kults, die einen Massenselbstmord überlebt haben. Mario (Ben Hollingsworth) entscheidet sich derweil dafür, etwas Zeit mit der neuen Freundin seines Vaters zu verbringen.

Willis (Rob Lowe), Leanne (Marcia Gay Harden) und Jesse (Luis Guzman) riskieren ihr Leben, um eine verwundete Beamtin zu retten, in deren Bein eine explosive Pistolenkugel steckt.

ANach einem Krampfanfall wird ein 13-jähriges Mädchen ins Angels Memorial eingeliefert. Es leidet an einer sogenannten Spina bifida – einer Fehlbildung der Wirbelsäule. Doch was die Ärzte am meisten schockt: Sie ist die Tochter von Dr. Campbell. Auch die taubstumme Kathy Byrne wird nach einem schweren Autounfall gemeinsam mit ihrem Gebärdendolmetscher ins Krankenhaus gebracht. Die Ärzte versuchen alles, um dessen Leben zu retten, doch dabei könnte er seine Stimme verlieren …

Wegen eines stadtweiten Stromausfalls müssen viele Patienten des Angels Memorial Hospitals in ein nahegelegenes Krankenhaus gebracht werden. Noa und Mario sind auf dem Weg dorthin zu radikalen Maßnahmen gezwungen, als eine Patientin unerwartet in Lebensgefahr gerät … Derweil kümmern sich Heather und Eliott im Angels um eine Hochschwangere, während Willis mit Dr. Nolan eine Rentnerin mit Beckenbruch versorgt, die fest davon überzeugt ist, sich im Zweiten Weltkrieg zu befinden.

Leanne (Marcia Gay Harden) widersetzt sich den Vorgaben von Campbell (Boris Kodjoe) und schickt den Rettungshubschrauber des Krankenhauses los, um eine Familie ein letztes Mal zu vereinen. Willis (Rob Lowe) und Loa nutzen in der Zwischenzeit ein Handy-App, um mit einem autistischen Mädchen zu kommunizieren.

Guthrie (William Allen Young) wird zum neuen Seelsorger des Krankenhauses und zieht in Betracht, sich einer riskanten Operation zu unterziehen, um so seine Parkinson-Erkrankung behandeln zu lassen. Die Ärzte kümmern sich in der Zwischenzeit um mehrere Opfer eines Wohnungsbrandes.

Mario (Benjamin Hollingsworth) riskiert alles, um zwei Brüder zu retten, die auf einer Baustelle in schwindelerregender Höhe festsitzen und um ihre Leben bangen. Leanne (Marcia Gay Harden) behandelt indes die Frau eines Orthopäden aus dem Angel Hospital, die mit mysteriösen Verletzungen in der Notaufnahme landet.

Die Notaufnahme wird unter Quarantäne gestellt, als der Ausbruch eines Virus die Leben der Ärzte und Patienten in Gefahr bringt. In der Zwischenzeit kehrt Ariel ins Krankenhaus zurück, das junge Mädchen, mit dem sich Leanne (Marcia Gay Harden) so gut verstanden, nachdem Ariels Vater ums Leben kam.

Die Ärzte arbeiten mit dem Center for Disease Control and Prevention, um ein Gegenmittel gegen die tödliche Epidemie zu finden, die im Angels Memorial ausgebrochen ist. Während Leanne (Marcia Gay Harden) eine große Entscheidung trifft, heißt Jesse (Luis Guzman) eine neue Gruppe von Neulingen willkommen.

Ein Drogendeal, der zur Schießerei wurde, testet den Mut der Ärzte am Angels Memorial als sie sich beeilen müssen, ein Mädchen aus dem Kreuzfeuer zu retten. Willis (Rob Lowe) wendet sich der Feldmedizin zu und entscheidet sich dazu, vornehmlich in einer Ambulanz zu arbeiten mit seiner neuen Partnerin Rox (Moon Bloodgood).

Angus (Harry Ford) und Mario (Benjamin Hollingsworth) behandeln einen Patienten, der sich selbst für übersinnliche begabt hält und die Belegschaft in einer Vision singen und tanzen sieht, die Schönheit zwischen dem Chaos am Angels Memorial ehrend. Willis (Rob Lowe) und Rox (Moon Bloodgood) setzen ihre Leben aufs Spiel um einen Kongressabgeordneten und seine Crew aus einem großen Autounfall zu retten.

Jesse kann es nicht fassen, dass sein Bruder in schlechtem Zustand ins Angels Memorial gebracht wird, nachdem er bei dem Einsturz einer Lagerhalle vergraben wurde. Weitere Tests ergeben, dass er fortgeschrittene Herzinsuffizienz hat. Außerdem eröffnet Willis Rox, dass sein Bruder in Afghanistan getötet wurde.

Willis und Rox kommen an einem Verkehrsunfall an, der in mehreren ernsten Verletzungen endet. Außerdem zweifelt Elliot an seinen Fähigkeiten als Arzt, als er für den Anteil am Tod eines SWAT Offizieres der in einer Drogen-Schießerei stirbt verklagt wird. Leanne sieht Ariel auf einem "Date", wie sie mit Max, einem jungen Patienten des Krankenhauses Eis isst.

Über ein Radio reden Jesse und Leanne mit einem jungen Mädchen, um ihr zu erkären wie sie einen Defibrillator baut, nachdem ihre Mutter und der Pilot das Bewusstsein verloren haben. Außerdem werden Rox und Willis, auf ihrem Weg zum Flugzeug auf dem Landeplatz mit vorgehaltener Waffe, als Geißel genommen. Julitta Scheel, Marcia Gay Hardens Tochter, spielt Ruby Harris, das junge Mädchen auf im Flugzeug.

Willis und Rox werden zu einem Waldbrand in den Bergen von Los Angeles gerufen, um verletzen Feuerwehrleuten zu helfen. Außerdem beschließen sie zu bleiben, um nach einem vermissten kleinem Jungen zu suchen, der von seinem Vater im Chaos getrennt wurde.

Rox entscheidet sich, Wiedergutmachung mit ihrer ehemaligen Step Trainerin zu leisten, als sie mit dem örtlichen High School Step-Team zum Angels Memorial kommt, nachdem ein Pyramidenstunt schiefgelaufen ist. Außerdem bittet Noa Leanne und Campbell, jede andere Methode auszuprobieren, bevor sie eine Notfall-Hysterektomie an einem jungen Mädchen durchführen, das nach der Geburt Komplikationen erleidet.

Mario schließt sich Rox und Willis an dem Unfallsort eines Bootunfalls an und, auf der mittleren Bühne, versucht Leanne ein Geschwisterpaar zu retten, nachdem sie kochendes Wasser durch einen Strohhalm, als Teil einer Challenge, getrunken haben. Außerdem, sagt Maxs Vater Leanne, dass sie weg von Max bleiben soll, nachddem er die Beiden beim küssen gesehen hat.

Max wird mit erheblichen Schwierigkeiten zu den Engel Memorial gebracht und Ariel beichtet, dass sie ihn liebt. Außerdem begleitet Rox Willis und Martin zu der Beerdigung eines Armee Freundes von Willis Bruder, und Willis entscheidet herauszufinden, was mit der Einheit seines Bruders passiert ist.

Elliot (Noah Gray-Cabey) befürchtet das Schlimmste nachdem er die emotionale Aussage von Detective Gomez' Ehefrau bei seinem Kunstfehler-Prozess hört. Doch er hofft, dass das Video, das Diego für seine Dokumentation gemacht hat, wird ihre Meinung ändern. Rox (Moon Bloodgood) versucht Willis näher zu kommen, doch der schickt sie weg.

Leanne (Marcia Gay Harden) versucht Ariel (Emily Alyn Lind) zu trösten nachdem die einen furchtbaren Verlust erlitten hat.

Bei der Rettung eines verletzten Feuerwehrmannes wird Rox (Moon Bloodgood) von einem betrunkenen Autofahrer getroffen und ins Angels Memorial gebracht. Willis erkennt seine Gefühle für Rox und versucht alles, um ihr zu helfen. Leanne (Marcia Gay Harden) freut sich darüber, Ariel (Emily Alyn Lind) die guten Neuigkeiten über ihre Adoption zu verkünden.

Willis versucht weiterhin in San Diego für Rox (Moon Bloodgood) und ihre Behandlung da zu sein. Leanne (Marcia Gay Harden) und Max' (Alex Lange) Vater suchen nach Ariel (Emily Alyn Lind). Als Noa (Emily Tyra) Mario (Benjamin Hollingsworth) offenbart, dass sie einen Job in Philadelphia annehmen will und Campbell (Boris Kodjoe) Mario eine führende Position im Angels anbietet, erkennen die beiden, dass ihre Karriereentscheidungen das Ende ihrer Beziehung besiegeln.

Im Angels Memorial bricht Chaos aus als ein Flugzeug ins achte Stockwerk stürzt. Noa (Emily Tyra) hat einen Autounfall und es liegt an Mario (Benjamin Hollingsworth), ihr Leben zu retten. Willis (Rob Lowe) gibt Rox (Moon Bloodgood) gegenüber zu, dass er sie in seinem Leben braucht. Die Ärzte versammeln sich im Gericht um Leanne (Marcia Gay Harden) in ihrem Sorgerechtsfall zu unterstützen.