Secrètement libéré de prison, Lex Luthor rend visite à sa soeur, Lena, afin de lui demander son aide pour trouver un traitement qu'il lui convienne. Avisée, Lena se méfie des motivations de son frère mais une situation dangereuse pourrait lui faire changer d'avis... Pendant ce temps, Supergirl et J'onn affrontent Manchester Black.

Après le retour de Lex Luthor, retour sur ses machinations et ses plans secrets depuis deux ans. Comment ses actions ont affecté Supergirl et Lena ?

Lex Luthor se rend à Washington, D.C. et convoque Lena et Lillian Luthor à la Maison-Blanche. Supergirl se rend compte qu'elle a peut-être dernière une chance d'arrêter Lex. Elle se tourne vers la presse afin de l'aider.

Quand un ennemi est arrêté, Supergirl l’utilise pour tenter de comprendre qui est responsable des récents attentats. Pendant ce temps, Andrea et Lena repensent à leur passé tumultueux.

La lutte de Supergirl contre Leviathan atteint son paroxysme alors qu’elle affronte Rama Khan. Pendant ce temps, Lena et Hope travaillent au lancement du projet " Non Nocere ". La seconde s’avère être un atout précieux pour la première.

Les complications suite à la Crise laissent Supergirl face à une menace terrible.

Supergirl tente de contrecarrer les plans d'un imitateur de Toyman. Au même moment, Winn Schott revient du futur.

Supergirl aide Winn à faire face à sa plus grande peur. Alex recherche des preuves contre Lex, Brainy doit décider entre aider son ami ou continuer à travailler secrètement pour Luthor.

Lex charge Supergirl de protéger Andrea d'un extrémiste anti-technologie, mais ce but cache un autre beaucoup plus néfaste. Pendant ce temps, Lena avance avec Non Nocere, avec l'aide de Lex.

Lex a accédé au pouvoir après la Crise. Il procède à l'élaboration d'un plan complexe pour rapprocher Lena de lui, vaincre la dernière attaque de Leviathan et opposer Supergirl et son équipe contre Leviathan.

Supergirl et son équipe font face à Rama Khan, libéré par Léviathan. Brainy soupçonne encore une manœuvre de Lex Luthor et se demande que faire. Pendant ce temps, Lena et Lex doivent unir leurs forces lorsque le projet Non Nocere commence à montrer de sévères défaillances et que les détenus utilisés comme sujets de test plongent dans une rage incontrôlable.

Supergirl se rend compte que pour arrêter Lex et Leviathan, elle doit travailler avec la seule personne en qui elle ne pensait plus avoir confiance : Lena, prête à admettre ses erreurs. Nia continue de rêver de Brainy mais peine à comprendre ce que ses rêves essaient de lui dire. Pendant ce temps, Brainy se rend compte qu'il n'y a qu'une seule façon d'arrêter Lex.

Alors que Brainiac s'approche de la mort après avoir tenté d'arrêter Lex, Supergirl et son équipe font tout leur possible pour le sauver, s'engageant dans une bataille épique avec Gamenmae.

Alors que les enjeux avec Lex sont plus élevés que jamais, Lena doit décider jusqu'où elle est prête à aller pour arrêter son frère. Pendant ce temps, Supergirl et son équipe sont confrontées à un défi qui ne ressemble en rien à ce qu'ils ont jamais connu auparavant, ce qui amène Alex à son point de rupture.

Supergirl se fait un nouvel allié. Lena et Lex se battent pour le contrôle de Luthor Corp.

Kara décroche l'article de ses rêves pour Catco, mais lorsque la ville est soudainement attaquée par un monstre de cauchemar au même moment que son entretien, elle est obligée de réfléchir sérieusement à sa vie et de décider si elle peut continuer à vivre à la fois comme Kara et Supergirl. Alors que Dreamer prend la tête de la recherche du Totem du Rêve, qui peut vaincre le monstre des cauchemars à National City, elle réalise qu'elle doit demander de l'aide à sa sœur Mauve. De vieilles blessures refont surface alors que les deux soeurs se retrouvent face à face.

Lorsque Lex Luthor apparaît aux côtés de Nyxly, Supergirl et son équipe doivent faire face aux retombées émotionnelles de l'affrontement de leurs deux plus grands ennemis en même temps. Alex prépare la demande en mariage parfaite pour Kelly, mais le travail se met en travers du chemin.

Supergirl est déterminée à garder tout le monde à l'abri de Lex et Nyxly. Elle double donc ses patrouilles, d'autant plus que l'enterrement de vie de jeune fille d'Alex et Kelly approche. Alex est déchirée entre son devoir et le fait de s'accorder enfin le temps de profiter de sa nouvelle famille. Brainy reçoit des nouvelles déchirantes, et William se heurte à Andrea au sujet de sa récente couverture de Lex.

Supergirl et ses super amis prennent des mesures radicales après l'enlèvement d'un être cher par Nyxly et Lex. Un allié improbable intervient pour aider l'équipe.

Supergirl est rejointe par des visages familiers du passé pour l'aider à arrêter Lex et Nyxly pour de bon. Pendant ce temps, Alex et Kelly se préparent à marcher vers l'autel.