Kara versucht weiterhin ihr Doppelleben besser zu managen. Dies wird zusätzlich erschwert, als Otis und Mercy Graves den außerirdischen Dr. Voss attackieren. Für J’Onn ist die Attacke eindeutig als Hass-Verbrechen zu werten, das sich in den Anstieg von Alien-Feindlichkeit in der Gesellschaft einreiht. Ein weiterer Angriff des Duos auf Präsident Marsdin kann von Supergirl verhindert werden, doch ein Video des Vorfalls offenbart ein lange gehütetes Geheimnis. Noch ahnt Kara nicht, dass Otis und Mercy im Auftrag des geheimnisvollen „Agenten der Freiheit“ ihre Taten begehen.

Nachdem Präsident Marsdin als Außerirdischer enttarnt wurde, mehren sich im gesamten Land Proteste gegen Aliens. Mercy hackt sich in die Daten von L-Corps und versucht so, noch weitere Aliens zu outen. Einer davon ist Brainy. Dieser ist schockiert über den blanken Hass, der ihm daraufhin entgegen schlägt. J’onn untersucht weiterhin das Verschwinden seines Freundes und die Spur führt ihm direkt zu Agent Libery, der gerade dabei ist, eine Anti-Alien-Demo zu organisieren. Mercy wird schließlich von Supergirl festgehalten, doch gemeinsam mit Otis gelingt ihr die Flucht. Die beiden planen die Erdatmosphäre mit Kryptonit zu versuchen, was allenvoran für Kara furchtbare Folgen hätte.

J’onn kann Supergirl im letzten Moment retten, bevor sie auf die Erde stürzt. Dennoch ist sie durch das Kryptonit in der Atmosphäre äußerst angeschlagen. Lena stattet Kara mit einer Panzerung aus, die Kryptonit von ihr fernhalten soll. Die Episode folgt in Flashbacks dem Uni-Professor Ben Lockwood und seiner Familie. Mehrere Schickalsschlägt ereilen die Lockwoods, bis sie sich schließlich gegen Außerirdische radikalisieren. Durch das Zusammentreffen mit Mercy Graves wird aus Lockwood schließlich Agent Liberty.

Noch immer ist die Luft mit Kryptonit verseucht, sodass Kara die DEO nicht verlassen kann. Lena und Brainy entwickeln eine Methode, um den Giftstoff aus der Atmosphäre zu filtern, doch nicht bevor ein DEO-Agent sich absetzt und zwei Aliens zum Ausbruch verhilft. Ben hypnotisiert die Außerirdischen schließlich mit Fionas telekinetischen Kräften, damit sie Chaos verursachen. J’onn trifft sich mit Manchester Black, dem Verlobten von Fiona.

Durch den Parasit gelingt es Jensen die Kräfte von Außerirdischen zu absorbieren und sie so zu töten. Es gelingt ihm Supergirl zu schwächen, bevor er flieht. Kara schreibt eine Reihe von Artikeln über Aliens in National City. Damit geraden die Portraitieren auch ins Schussfeld extremistischer Kräfte. Colonel Haley gelangt in den Besitz von Uranium und will es gegen Jensen einsetzen.

Maskierte Bürger ziehen als selbstproklamierte „Children of Liberty“ durch die Straßen und machen Jagd auf unschuldige Aliens. Manchester Black versucht über ein Mitglied der Bewegung an Informationen zu kommen. Lena und Eve kommen bei ihren Experimenten mit dem Harun-El-Stein nicht weiter. Kara ersetzt James bei einer TV-Sendung und findet sich in einer hitzigen Diskussion mit Ben Lockwood wieder.

Supergirl wird von Manchester Black nach Shelley Island gelockt, wo sie von den Children of Liberty gefangengehalten wird. James untersucht die Gegend und trifft beinahe eine fatale Entscheidung. Lena setzt unterdessen ihre Experimente mit Superkräften fort um so „gewöhnlichen“ Menschen die gleichen Fähigkeiten zu verschaffen. James ahnt von diesen Experimenten nichts, als er sich wieder mit Lena versöhnen will.

Kara und J’onn durchsuchen die Wohnung von Manchester Black. Kara und Brainy helfen Nia dabei einen ihrer Träume zu entschlüsseln, was sie zur alten Lockwood-Fabrik und zu einer Konfrontation mit Ben führt. Manchester Black hat gedroht Bens Ehefrau umzubringen, was Kara verhindern will. Präsident Baker verlangt von Supergirl, ihre Geheimidentität allen Bürgern preiszugeben.

Barry Allen und Oliver Queen gelten als gesuchte Schwerverbrecher, während Kara in S.T.A.R. Labs gefangen gehalten wird. Bewacht wird sie von einer Gehirnwäsche ausgesetzten Alex. Dennoch gelingt es Kara ihre Adoptivschwester dazu zu überreden, sie gehen zu lassen. Gemeinsam mit Barry können sie schließlich das Schicksalsbuch von Deegan in ihren Besitz bringen. Um ihn aufzuhalten versuchen Barry und Kara mit einem gewagten Manöver die Rotation der Erde zu verlangsamen.

Kara versucht ihre Arbeit mit der DEO fortzusetzen, doch Colonel Haley entbindet sie von ihren Plfichten. Grund dafür ist ihre Weigerung ihre Geheimidentität öffentlich zu machen. Alex trommelt daraufhin die Agenten zusammen, die Karas Identität ohnehin kennen. Gemeinsam beschließen sie sich Haleys Verhören zu verweigern. So untersuchen Kara, Alex und J’onn den Angriff durch die Morai, zwei unsichtbaren Aliens. Um Kara vor Haleys Zugriff zu schützen greift Alex schließlich zu einem radikalen Mittel.

Alex erinnert sich nicht länger daran, dass Kara Supergirl ist, wodurch Kara sich von ihr zunehmend entfremdet fühlt. Alex und Brainy untersuchen Vorfälle um eine neue Straßendroge. Alex spürt, dass ein Teil ihrer Erinnerungen fehlt und bittet J’onn um Hilfe, doch der wendet sich an Brainy. Kara tröstet Nia, die nach der Entdeckung ihrer Träumer-Kräfte Angst um die Reaktion ihrer Familie hat.

Nach einem Meteroiteneinschlag ergreift ein symbiotischer, außerirdischer Parasit von der jungen Diebin Pamela Ferrer besitz. Die D.E.O. heftet sich an ihre Fersen. Nia lädt Brainy zu einer Valentinstagsparty ein, die allerdings von Pamela angegriffen wird. Die Superhelden ahnen nichts von ihrer Verbindung zu Manchester Black.

Manchester bricht aus dem Gefängnis aus und tut sich mit Hat und Menagerie zusammen und nennen sich fortan „The Elite“. Brainy unterrichtet Nia in der Festung der Einsamkeit, während Supergirl Präsident Baker versucht von einem Raketenstart abzuhalten. Dieser soll einen Satelliten in die Umlaufbahn bringen, der jede Art von außerirdischem Schiff zerstört, das sich der Erde nähert. Später muss Kara feststellen, dass der Satellit umprogrammiert worden ist und seine Waffen auf das Weiße Haus gerichtet hat.

Ben zettelt einen Aufstand gegen Außerirdische an, was The Elite auf den Plan ruft. Die drei Bösewichter beschließen sich dem Widerstand gegen Alien-feindliche Menschen anzuschließen. Supergirl, Nia und J’onn stellen sich schließlich Morai, The Hat und Menagerie entgegen. Im Hauptquartier von Cat Co wird James von einem Unbekannten attackiert.

Lex Luthor wird aufgrund einer schweren Krankheit aus dem Gefängnis entlassen und seine Schwester Lena nimmt die Suche nach einem Heilmittel auf. Kara und J’onn sind weiterhin auf der Spur von Manchester, der aber durch ein marsianisches Relikt bei J’onn traumatische Erinnerungen wieder an die Oberfläche zerrt. Supergirl muss verhindern, dass Manchester nach einem Stromausfall die Stadt überflutet.

Vor vier Monaten erfuhr Lex Luthor von einem Supergirl-Klon, der durch Schwarzes Kryptonit geschaffen wurde. Während russische Agenten den Klon trainieren, unterrichtet Lex sie in der Geschichte der Menschheit, damit sie ein zunächst unauffälliges Leben führen kann. Eine Immunität gegen Kryptonit-Gas, soll der Supergirl-Kopie, die Lex „Red Daughter“ tauft, zusätzliche Kraft verleihen.

Supergirl tut sich mit Alex und Lena zusammen um Eve aufzuspüren. Über Eves Cousine Bitsie spüren sie Eves früheres Labor auf. Dort wird ihnen klar, dass Eve auf James geschossen hat und das Kryptonit-Herz eingesetzt hat, damit Metallo Otis wieder zum Leben erwecken kann. Im Safe stößt Kara auf schwarzes Kryptonit und Lena gesteht, dass es die Basis ihre Forschung darstellt. J’onn verlässt währenddessen den Planeten, nachdem er eine Vision von seinem vater hat. Red Daughter greift das Weiße Haus in der Gestalt von Supergirl an um die öffentliche Meinung gegen sie zu wenden.

Ben fordert den Einsatz der Alien-Waffen der DEO um Supergirl festzunehmen. Brainy wird klar, dass Ben es als nächstes auf das Alien-Register abgesehen hat und versucht das Original nicht in seine Hände fallen zu lassen. Baker geht zeitgleich auf die Forderung von Ben ein und ernennt die Alien-feindlichen Children of Liberty zu Hilfspolizisten. Kara und Lena finden auf Stryker’s Island das geheime Zimmer von Lex Luthor.

Kara hat ihre Rettungsaktionen als Supergirl eingestellt und so wird Dreamer zur Superheldin von National City. Ben und die Children of Liberty beginnen damit unschuldige Außerirdische zu verhaften. Sein Sohn, dessen bester Freund ebenfalls ein Alien ist, beginnt daraufhin die Propaganda seiner Eltern zu hinterfragen. Brainy und Kelly versuchen hinter die Ursachen von James’ posttraumatischer Belastungsstörung zu kommen. J’onn beendet seinen Auftrag auf dem Mars.

James testet seine neue Fähigkeiten in der Einsamkeit. Kara und Lena erfahren von Red Daughter und Lex’ Invasions-Plan. Später wird Kara klar, dass Lex weiß, wer sie wirklich ist. Eve kreiert einen Klon ihrerselbst um Supergirl auf eine falsche Fährte zu führen. Die D.E.O. spürt den Mörder von Bens Ehefrau auf. Daraufhin befiehlt Ben alle Außerirdischen, die sich dort aufhalten, festzunehmen. Brainy gelingt es dennoch seine Soldaten zu einer Befehlsverweigerung zu überreden. Kara versucht Präsident Baker vor Lex’ Invasions-Plänen zu warnen, muss aber erkennen, dass auch er Teil des Plans ist.

Baker hat dafür gesorgt, dass Karas Beweise für die kommende Invasion vernichtet wurden. Vor ihrer drohenden Hinrichtung gelingt Kara die Flucht. J’onn, Brainy und Nia infiltrieren eine Regierungs-Basis um die Aliens, die sich dort aufhalten, zu retten. Dabei geraten sie in Gefangenschaft. Red Daughter taucht in der Gestalt von Kara bei Alex auf, bevor Supergirl eslbst den Kampf gegen sie aufnehmen kann. Baker behauptet Supergirl ausgeschaltet zu haben und versucht ihr die Invasion in die Schuhe zu schieben.

Lex Luthor stellt sich selbst als Held dar, der die kommende Invasion aufgehalten hat. J’onn und Nia werden nach Shelley Island geschickt, wo versklavte Aliens die Zerstörung von Argo vorbereiten, wo Lex Superman vermutet. Kara gelingt es ihre Beweise gegen Lex von Brainy zurück zu erhatlen und stellt ihren Erzfeind öffentlich bloß. Es kommt schließlich zum alles entscheidenden Zweikampf zwischen Kara und Lex.

Nachdem Lena die wahre Identität von Kara herausgefunden hat, kapselt sie sich ab und spricht nur noch mit einer eigens von ihr kreierten K.I. namens Hope. Andrea Rojas, die neue Besitzerin von CatCo, entlässt James als Chefredakteur und will fortan vor allem auf Boulevardjournalismus setzen um die Nutzerzahlen zu verbessern. Karas Pulitzerpreis-Party wird von Midnight, einem Gefangenen der Phantom Zone attackiert.

J’onn stellt fest, dass seine Erinnerungen an den Bürgerkrieg auf dem Mars verändert worden sind. So entdeckt er auch den Verrat seines Bruders Malefic. Lena möchte die Menschheit verbessern, indem sie ihr die Loyalität und Selbstlosigkeit zuteil werden lässt, die auch bereits ihre künstliche Intelligenz Hope auszeichnen. Kara leidet unterdessen unter ihren neuen Arbeitsaufgaben, zumal der Reporter William auf der Spur ihrer Geheimidentität ist.

Mit Nias Hilfe dringt J’onn tiefer in seine Vergangenheit vor. Dabei macht er eine bedrückende Entdeckung, die seinen Bruder Malefic und seinen Vater betrifft. Kara, Alex und James spüren ein Alien mit besonderen Fähigkeiten auf. Lena bittet Kara, Lex’ Kindheits-Tagebuch aus einer Regierungseinrichtung zu stehlen. Nia stellt Brainy zur Rede.

Mit Nias Hilfe stellt fest, dass William sich als Undercover-Reporter auf den Spuren von Andrea befindet, die er verdächtigt, eine Kriminelle zu sein. Zeitgleich bekommt es Supergirl mit der neuen Bösewichtin Breathtaker zu tun, die es auf Elena Torres abgesehen hat. James und Kelly kehren in ihren Heimatort zurück, der sich nach dem Bau eines Gefängnisses drastisch verändert hat. Dort sitzen Kriminelle auch bei kleineren Vergehen äußerst lange in Haft.James trifft schließlich eine schwerwiegende Entscheidung.

Lena verspricht Malefic bei seiner Jagd nach J’onn zu unterstützen. Im Gegenzug erlaubt er ihr Experimente an ihm durchzuführen. Kara und William verfolgen die Spur des Serienkillers Rip Roar, den William für den Tod seines Freundes Russell Rogers verantwortlich macht. Tatsächlich stiehlt Rip Roar wenig später einen Laser, mit dem er eine verheerende Flutkatastrophe auslösen könnte.

Andrea soll Rogers alias Rip Roar außer Gefecht setzen, doch zunächst scheitert das Vorhaben. Sie bittet schließlich Lena um Hilfe, obwohl ihre Freundschaft schon bessere Tage gesehen hat. Supergirl entdeckt die Verbindung zwischen Rip Roar und Leviathan.

J’onn wird von Visionen über Malefic geplagt. So bittet er den Geist seines Vaters um Hilfe, der ihm rät, sich Malefic anzunähern. Unterdessen entdeckt Brainy den Ort, an dem sich Leviathan aufhält. Zeitgleich suchen Kara und Lena in der Festung der Einsamkeit nach einer Waffe, welche die Organisation aufhalten könnte. Allerdings werden sie bereits von Rama Khan erwartet, einem Jahrhunderte alten Alien, das mit Leviathan gemeinsame Sache macht.

Alex und Brainy können Kara aus der Festung befreien. Alex versucht Kara davon zu überzeugen, dass Lena nichts mehr retten kann, doch Kara will dies nicht wahrhaben. Tatsächlich arbeitet Lena mit Hochdruck an ihrem Plan, die gesamte Welt ihrer geistigen Kontrolle zu unterwerfen. Malefic entschließt sich auf den Mars zurückzukehren. J’onn erfährt von Monitor, warum sie seinen Bruder auf die Erde gebracht hat.

Im ersten Teil des Arrowverse-Crossovers entdeckt entdeckt Brainy eine Antimaterie-Welle, die direkt auf Argo City zusteuert. Kara warnt Clark, Lois und Alura und den Kents gelingt es in letzter Sekunde ihren Sohn Jonathan wegzuschicken. Barry Allen, Kate Kane, Oliver Queen, Mia Smoak, Sara Lance und Ray Palmer reisen von Earth-1 nach Earth-38 um die Kents zu retten. Durch Harbinger erfahren die Superhelden vom Anti-Monitor, während die DEO und Lena an einem Evakuierungsplan für die Erde arbeiten. Oliver übergibt den Titel Green Arrow an Mia, doch als er von Barrys dunklem Schicksal erfährt, gerät er mit Monitor in Streit über das, was sie im vergangenen Jahr vereinbart hatten.

Nach der Krise muss sich Kara erst einmal an ihr neues Leben auf Earth-1 gewöhnen. Sie stellt fest, dass sie für Lex arbeitet, der nun der Gründer der D.E.O. zu sein scheint. Vier verschiedene Brainiacs-5 tauchen plötzlich auf der Erde auf, können sich aber nicht erinnern, was mit ihnen geschehen ist. Einer von ihnen versucht seine eigene Erde zu retten, die in einer Flasche gefangen ist. Kara, Nia und Brainy erkennen den Ausmaß seines Plans und versuchen ihn zu stoppen. Gamemnae besucht Andrea und gibt sich als Aufsichtsratsmitglied Gemma Cooper aus.

Mit Brainys Hilfe gelingt es Lex einen Doppelgänger von Winn Schott zu befreien, der daraufhin eine Spielwarenmesse angreift. Später besuchen Kara, Alex, Nia, Brainy und der aus der Zukunft zurückgekehrte Winn „The Tower“, eine neue Einsatzzentrale, die von J’onn entwickelt wurde. Nia versucht dort mit ihren Fähigkeiten den Doppelgänger ausfindig zu machen, doch stattdessen hat sie eine verwirrende Vision.

Die D.E.O. stellt fest, dass der böse Toyman sein Bewusstsein in ihre Computer transferiert hat, um das Internet als Waffe zu nutzen. Alex setzt die D.E.O. daraufhin unter Quarantäne, während Supergirl und Winn feststellen, dass auch das Bewusstsein des guten Toymans im Server erhalten geblieben ist und nun den Doppelgänger besiegen will.

Mxyzptlk kehrt mit einem verlockenden Angebot für Kara zurück. Durch eine Reise in die Vergangenheit könnte sie verhindern, dass ihre Freundschaft mit Lena zerbricht, indem sie ihr rechtzeitig von ihrer Geheimidentität erzählt. Nachdem mehrere Anläufe scheitern, wird Lena von Ben Lockwood gekidnappt.

Lex erfährt von Brainy, dass die Mitglieder von Leviathan aus dem gleichen Sonnensystem stammen, in dem auch Krypton beheimatet ist. Könnte es also auch für sie eine Art Kryptonit geben, um sie in Schach zu halten? Supergirl verhindert einen Mordanschlag auf Andrea. Danach wird sie von Lex als ihr Bodyguard angeheuert. Lena testet ihr Programm mit den Insassen von Strykers Island und beobachtet das Entstehen von Rachegelüsten bei ihnen.

Nias WG-Genossin Yvette wird von Gregory Bauer angegriffen, der gezielt Transgender-Frauen attackiert. So will er Dreamer zwingen, nicht länger als Superheldin aktiv zu sein. Zeitgleich versuchen Alex und J’onn einen Mann zu retten, der in einer virtuellen Realität gefangen zu sein scheint.

Das Team kann Jeremiah Danvers aufspüren, doch er ist vor kurzem verstorben. Alex verkraftet dies nicht besonders gut und möchte nicht noch einmal um ihn trauern. Um sich von der Realität abzuschirmen, taucht sie in eine virtuelle Realität ab, in der sie Supergirl ist. Dabei bemerkt sie zunächst nicht, in welcher Gefahr sie sich befindet.

Lex bemerkt die Veränderungen, die durch die Krise entstanden sind. Zugleich beeinflusst er Lena, bis diese glaubt, dass Supergirl hinter Myriad steckt. Als Lena die Festung der Einsamkeit verlässt, hetzt Morae einen Sun-Eater auf ihre Fersen.

Supergirl nimmt den Kampf gegen Rama Kahn und Leviathan auf. Lex und Lena sind dazu gezwungen, zusammen zu arbeiten, als sie sich in der Mitte eines Gefängnisaufstandes wiederfinden. Lex unterstützt Leviathan beim Kampf gegen Supergirl. Alex und Kara treffen sich mit Pete Andrews, um mehr über Leviathan zu erfahren.

Kara realisiert, dass sie auf die Zusammenarbeit mit Lena angewiesen ist, wenn sie Lex und Leviathan aufhalten will. Nia leidet unter ihren Träumen und fragt sich, was sie zu bedeuten haben. Brainy erkennt, dass es nur eine Möglichkeit gibt, um Lex aufzuhalten.