La Présidente est victime d’une attaque alors que la question brûlante extraterrestres vs. droits des humains échauffe les esprits à National City. Supergirl et le DEO sont assignés à la protection de la Présidente et doivent trouver les responsables. Alex fait équipe avec l’Inspectrice Maggie Sawyer pour enquêter sur l’affaire tandis que Kara cherche un Mon-El récemment échappé, qui pourrait bien être l’extraterrestre derrière l’attaque.

Kara et Alex enquêtent sur le meurtre d’un extraterrestre non enregistré ; et la piste les mène à un club de combat dirigé par Roulette, le maître du jeu qui commande à des extraterrestres de lutter jusqu’à la mort pour divertir de riches humains. Tout en essayant d’arrêter les combats, Supergirl et Martian Manhunter se retrouvent face à un adversaire surprenant. Pendant ce temps, Hank est ravi d’avoir trouvé un autre martien et essaye de connaître mieux M’Gann. Supergirl prend Mon-El sous son aile et commence à l’entraîner.

The Guardian prête main-forte à Supergirl quand un parasite extraterrestre draine le pouvoir de cette dernière. Mon-El envisage une nouvelle carrière peu souhaitable, ce qui l’amène à reconsidérer ses motivations. Alex se débat concernant sa nouvelle situation.

Alors que Guardian essaie de laver son nom après avoir été accusé d'un meurtre commis par un autre vigilante, Supergirl se lance dans une mission solo pour sauver Mon-El qui a été capturé par CADMUS. En combattant pour libérer Mon-El, Supergirl se trouve face à face avec Cyborg Superman.

Après ce qui ressemble à une évasion de prison, Supergirl a l’intention de capturer Livewire. Après avoir formé Mon-El, Supergirl l’emmène avec elle quand elle voit Livewire attaquer le NCPD, mais les choses tournent mal quand Mon-El place la sécurité de Supergirl avant celle des citoyens de National City. Pendant ce temps, James décide d’être franc avec Kara tandis que M’Gann est victime d’une attaque psychique et tombe dans le coma.

Armek, un Martien Blanc, débarque à National City avec l’intention d’emmener M’gann sur Mars, pour qu’elle fasse face à son châtiment en tant que traître. Hank et Supergirl déterminent que le meilleur moyen de garder M’gann en sécurité est de l’emmener au DEO. Cependant, quand il est révélé qu’Armek a changé de forme, qu’il s’est transformé en M’gann et qu’il est maintenant en liberté dans le bâtiment, l’équipe réalise qu’il pourrait être déguisé en n’importe qui.

Supergirl affronte Rhea afin de sauver National City. Pendant ce temps, Superman est de retour et Cat donne des conseils avisés à Supergirl...

Kara veut redoubler d'efforts en tant que Supergirl mais accepte de moins en moins son identité de Kara Danvers, devenue futile à ses yeux.

J'onn doit retourner sur Mars aider M'gann et la résistance contre les Martiens blancs, sur le point de trouver une arme dévastatrice dont l’emplacement est connu seul de Myr'nn, le père de J'onn.

Lex a accédé au pouvoir après la Crise. Il procède à l'élaboration d'un plan complexe pour rapprocher Lena de lui, vaincre la dernière attaque de Leviathan et opposer Supergirl et son équipe contre Leviathan.

Supergirl et son équipe font face à Rama Khan, libéré par Léviathan. Brainy soupçonne encore une manœuvre de Lex Luthor et se demande que faire. Pendant ce temps, Lena et Lex doivent unir leurs forces lorsque le projet Non Nocere commence à montrer de sévères défaillances et que les détenus utilisés comme sujets de test plongent dans une rage incontrôlable.

Supergirl se rend compte que pour arrêter Lex et Leviathan, elle doit travailler avec la seule personne en qui elle ne pensait plus avoir confiance : Lena, prête à admettre ses erreurs. Nia continue de rêver de Brainy mais peine à comprendre ce que ses rêves essaient de lui dire. Pendant ce temps, Brainy se rend compte qu'il n'y a qu'une seule façon d'arrêter Lex.

Alors que Brainiac s'approche de la mort après avoir tenté d'arrêter Lex, Supergirl et son équipe font tout leur possible pour le sauver, s'engageant dans une bataille épique avec Gamenmae.

Alors que les enjeux avec Lex sont plus élevés que jamais, Lena doit décider jusqu'où elle est prête à aller pour arrêter son frère. Pendant ce temps, Supergirl et son équipe sont confrontées à un défi qui ne ressemble en rien à ce qu'ils ont jamais connu auparavant, ce qui amène Alex à son point de rupture.

Supergirl se fait un nouvel allié. Lena et Lex se battent pour le contrôle de Luthor Corp.

Supergirl trouve une opportunité de s'échapper de la zone fantôme, mais cela s'accompagne de conditions dangereuses. Pendant ce temps, Lena rejoint les Super Friends en mission mais découvre qu'elle n'est pas d'accord avec leur plan d'action contre les Phantoms et se demande si elle est vraiment prête à faire partie de l'équipe.