Vor zwanzig Jahren ereignete sich an der Wallace Universität ein schauriger Mord – und nun taucht die nächste Leiche auf. Chanel Oberlin, Oberhaupt der Kappa Tau-Schwesternschaft bekommt von Dekanin Munsch die Standpauke ihres Lebens, während eine neue Studentin namens Grace ihren ersten Tag an der Uni vor sich hat und der Verbindung ihrer verstorbenen Mutter beitreten will …

Auf dem Universitätscampus treibt ein Mörder sein Unwesen. Er hinterlässt keinerlei Spuren nach seinen blutigen Taten. Die resolute Universitätsdekanin Cathy Munsch gerät ins Schwanken, weil die Presse die Uni stürmt und besorgte Eltern ihr die Türe einrennen. Unterdessen testet die Schwesternschaft neue Bewerberinnen auf Herz und Nieren, und Chanel wird von ihrem Freund verlassen.

Chanel hat Hester zu ihrem neuen „Projekt? auserwählt und kümmert sich hingebungsvoll, doch mit strenger Hand um ihren Schützling. Unterdessen entscheidet sich Dekanin Munsch für ein neues Universitäts-Maskottchen und Chad motiviert gemeinsam mit Earl Grey die Verbindungen, den Red Devil zu jagen.

Dean Munsch gibt Grace den Namen von einem Mädchen, das in der Vergangenheit mit einem Baby verschwunden ist. Das bringt Pete und Grace aber nicht weiter. Gigi scheint jedoch in die Sache verstrickt zu sein. Chanel findet derweil heraus, wer die wahre Mutter von Grace ist. Als Denise ins Kappa-Haus einzieht, spielt sie sich als Chefin auf und macht sich bei den anderen damit nicht sonderlich beliebt. Der rote Teufel hat sich bereits ein nächstes Opfer ausgeguckt …

Nach den grauenhaften Ereignissen an Halloween wollen die Chanels nun an ihrem Lieblingsfeiertag, dem Black Friday, den Stress hinter sich lassen und feiern als gäbe es kein Morgen. Der Red Devil macht ihnen jedoch einen Strich durch die Rechnung. Unterdessen verhärtet sich bei den Kappas der Verdacht, dass Dekanin Munsch hinter all den Morden steckt. Sie setzen einen Plan auf, der ihr endgültig das Handwerk legen soll.

Nachdem sich ein weiterer Mörder aus der Red Devil-Truppe zu seinen Greueltaten bekennt, stehen Grace und Zayday kurz vor der Enthüllung des großen Masterminds hinter den Morden. Unterdessen verschickt Chanel eine wütende Mail an ihre Anhängerinnen. Die Nachricht verbreitet sich kurz darauf auf allen Plattformen und sozialen Netzwerken.

Es ist an der Zeit, die Maske fallen zu lassen – der Red Devil zeigt sich seinem verstörten Publikum und erzählt, warum die vielen Morde geschahen. Sein Spiel ist jedoch noch nicht zu Ende und drei der Kappa-Schwestern sind in höchster Gefahr.

Dekanin Munsch hat sich ein freistehendes Krankenhaus gekauft und will damit sowie mit ihren zahlreichen Verbesserungsideen das Gesundheitssystem von Amerika revolutionieren. Mit zwei Ärzten, Zayday und den in Ungnade gefallenen Chanels soll es in Zukunft die beste Adresse für Patienten aller Art werden. Doch dann kommen Details der Krankenhausvergangenheit an die Öffentlichkeit und ein neuer Killer sorgt für Angst und Schrecken …

Während der dauerhafte Wettbewerb und das Konkurrenzdenken zwischen Chad und Holt immer intensiver wird, wird eine weitere Person bei einer Totenwache ermordet …

Nach den Ereignissen in der Halloweennacht ist Studiendekanin und Krankenhausbesitzerin Munsch dazu gezwungen, die Vorfälle bei den Ämtern zu melden. Dies hat zur Folge, dass viele neue Patienten in das Krankenhaus kommen. Derweil besuchen Zayday und Chanel Nr. 5 eine Person, die Verbindungen zum Krankenhaus hat. Währenddessen schafft es ein gerade eingewiesener Patient, das Krankenhauspersonal ziemlich wütend zu machen …

Studiendekanin und Krankenhausbesitzern Munsch organisiert für Dr. Holt einen sehr riskanten Eingriff. Allerdings fangen dessen Hände kurz vor der Operation an, eine Art Eigenleben zu entwickeln und machen sich dauerhaft selbstständig. Indessen zwingt Chanel Nummer 3 Cassidy zu psychischen Tests, und Ingrid schmiedet einen teuflischen Plan …

Die Chanels sind völlig überwältigt, als ihr Fernsehidol Dr. Scarlett Lovin für eine Besichtigung in der Klinik ist. In der Zwischenzeit ruft Hester einen Gipfel gegen den grünen Fiesling zusammen, doch der Killer scheint bereits einen mörderischen Plan in die Tat umzusetzen …

Der finale Plan des Täters scheint ins Rollen gebracht worden zu sein. Während Hester einen sehr mutigen Schritt wagt, um ihre Zukunft zu sichern, übernimmt Brock eine äußerst gefährliche Operation, um das Leben der Studiendekanin Musch zu retten …