L'équipe du San Antonio Memorial doit faire face à un étrange accident de la route. Ils tentent de sauver une jeune femme gravement atteinte. Drew, lui, intervient en Afghanistan, aux côtés d'une collègue, le Dr Syd Jennings : mais la tâche est ardue car ils doivent combler le fossé culturel qui les sépare de leur patiente…

TC et Scott poursuivent leurs efforts pour sauver la jeune femme accidentée ainsi que son fils, dans un état critique… Drew et Syd Jennings, eux, sont toujours sur le terrain, en Afghanistan, mais des tirs viennent compliquer leur tâche.

Drew est revenu d'Afghanistan mais le stress demeure et il ne parvient pas vraiment à s'adapter. D'autant plus lorsqu'il doit s'occuper, avec Jordan et Kenny, d'une jeune mariée blessée lors du banquet nuptial. Le père de la jeune femme est blessé lui aussi et sa présence ne facilite pas la tâche aux médecins… Pendant ce temps, TC aide Topher à distraire sa mère, dont la visite s'éternise et génère un stress au sein de sa famille.

Un homme est soupçonné d'avoir tiré des coups de feu avec des motivations racistes. Il arrive au San Antonio Memorial pour se faire soigner mais sa présence suscite des discordes au sein de l'équipe, notamment chez Paul et Kenny. Topher fait son maximum pour maitriser le chaos ambiant et TC prend une décision qui laisse Paul et Scott dubitatifs…

TC et Paul traitent une étudiante qui a fait une chute depuis un balcon. Très vite, ils réalisent que la situation est bien plus compliquée… Jordan s'attache à un patient en phase terminale qui va lui donner une leçon de vie. TC, de son côté, voit sa belle-soeur, Annie, refaire surface !

Shannon et Jordan veulent se détendre et vont assister à un gala de lutte. Mais les choses se corsent lorsqu'une rixe éclate dans le public. A l'hôpital, les équipes s'occupent d'un marathonien victime de malaise, lorsque la climatisation tombe en panne… Par-dessus le marché, les tensions entre TC, Jordan, Sam et Annie ne semblent pas retomber, bien au contraire !

Les effets pyrotechniques d'un concert tournent au drame et engendrent une explosion en plein show, provoquant un flux continu de blessés aux urgences. Alors que TC et Topher se rendent sur place pour porter les premiers secours, une seconde déflagration retentit… Syd est de retour d'Afghanistan et rejoint l'équipe du San Antonio Memorial. Mais ses plans ne se déroulent pas comme elle l'avait prévu pour elle et sa fille…

La mère de Topher arrive aux urgences avec des symptômes plus qu'inquiétants. Toute l'équipe est à pied d'oeuvre pour la tirer de ce mauvais pas et empêcher la dégradation de son état… Drew et Shannon prennent en charge une maman gravement blessée. Drew tisse des liens avec sa jeune fille adoptée, effrayée, et découvre que la maman détient un lourd secret. Enfin, Jordan et Scott traitent un patient atteint d'une maladie rare mais le matériel nécessaire au traitement les lâche…

Une bombe explose à côté du San Antonio Memorial. Pour assurer la sécurité des patients, TC, Topher et Drew doivent se résoudre à les évacuer vers d'autres hôpitaux. Mais la donne change lorsque TC se rend compte qu'il connaît le responsable de la déflagration. Qui plus est, c'est le moment que choisissent les infirmières pour déclencher une grève !

Paul et TC interviennent sur un chantier à la suite d'un effondrement de grue. Mais, lors des soins, une personne spectatrice tombe dans un trou ; il faut le secourir et TC intervient pour le sauver… À l'hôpital, Scott est bouleversé : le jeune homme qu'il avait renversé et paralysé revient avec des complications. Jordan vient à son aide mais l'émotion prend le dessus…

Avec son tempérament fougueux, TC déclenche une bagarre dans un bar. L'échauffourée se termine par l'emprisonnement de TC et Drew, ce qui va nuire à leur relation. Pendant ce temps, Jordan découvre l'autre aspect de l'homme avec lequel elle a un rendez-vous tandis que Topher vient en aide à un patient que les autres médecins ont délaissé. Scott, lui, tente de sauver son couple et Syd, en visitant l'hôpital, rencontre Brianna…

Un incendie de forêt éclate aux abords de San Francisco : Scott et Jordan partent en mission de secours et, rapidement, se retrouvent en grand danger… Syd et TC, en pleine crise humanitaire à la frontière entre la Turquie et la Syrie, voient leurs relations se dégrader. Au San Antonio Memorial, un revers de fortune vient menacer l'adoption de Brianna par Drew tandis que Topher se démène pour trouver un repreneur pour l´hôpital…

Scott et Jordan doivent procéder à une intervention chirurgicale alors qu'ils sont encerclés par le feu. En mission, Syd est victime du typhus et TC va très loin pour lui trouver le traitement. Pendant ce temps, au San Antonio Memorial, Drew et Rick se battent pour la garde de Brianna alors que Topher a enfin trouvé un repreneur pour l'hôpital… mais à quel prix ?

Jordan et Drew réalisent un sauvetage à haut risque en sautant depuis un hélicoptère. À l'hôpital, Paul fait face aux conséquences après s'être opposé à son père, alors que Scott se plonge dans sa vie professionnelle. Pendant ce temps, TC est retenu prisonnier en Syrie. Et s'il veut retrouver Syd, il doit impérativement soigner son ravisseur…

Après le courageux sauvetage d'une adolescente, Drew revoit ses priorités en tant que jeune père. Pendant ce temps, à l'hôpital les urgences sont submergées par les victimes d'un accident dans un parc d'attraction. Espérant ramener Paul dans l'équipe, Jordan facilite un rapprochement entre son père et lui. TC, de son côté, continue ses recherches pour retrouver Syd…

En traitant les victimes d'un accident de gisement de pétrole, Drew et Paul découvrent une menace environnementale mortelle. En Syrie, TC prend des mesures dangereuses pour sauver un enfant. Annie revient au San Antonio avec quelqu'un du passé de Scott.

TC passe à l'action lorsqu'un chef de commandos des Marines est frappé par un feu ennemi. Au San Antonio Memorial, Jordan et Cain aident un vétéran blessé à accepter un diagnostic difficile. Pendant ce temps, Drew, extenué, lutte pour conjuguer son rôle de père et son travail…

Le vol de Drew se transforme en urgence médicale à 35 000 pieds quand les passagers tombent tous malades les uns après les autres. Jordan, Paul, Shannon, Kenny et Caïn consacrent leur journée de repos à une levée de fonds contre la mucoviscidose, lors d'un parcours d'obstacles. Pendant ce temps, TC met sa vie en jeu pour opérer un soldat.

Kenny rejoint Drew au groupe de soutien de vétérans et se retrouve pris dans un combat. Jordan et Caïn traitent les victimes d'un incendie dans un hôtel tandis que Shannon suit une intuition pour aider à sauver une jeune victime. TC est finalement de retour chez lui, se confrontant ainsi à la disparition de Topher. Jordan l'aide à accepter cette perte…

À l'occasion de l'enterrement d'un des leurs, plusieurs vétérans sont blessés et emmenés au San Antonio Memorial pour y être soignés. Un politicien en lien avec le passé de Drew lui déclenche des flashbacks de l'époque de sa mission en Irak. Pendant ce temsp, Jordan, Scott et TC sont en désaccord sur les soins à prodiguer à l'homme politique…

Jordan réalise que l'hôpital est victime d'une cyber-attaque et le chaos s'ensuit. Jordan prend en main l'équipe pour optimiser la gestion des soins aux patients. Drew et Kenny traitent un patient dans un état critique, forçant Drew à faire appel à son entraînement médical et militaire. TC rejoint Rick et son partenaire en soutien dans un raid du SWAT. Mais il ne peut s'empêcher de se demander s'il doit ou non retourner en Syrie pour boucler ses affaires.

TC et Jordan accompagnent une équipe du SWAT lors d'un raid et se retrouvent avec une salle d'urgence remplie d'immigrants malades, dont un avec des intentions meurtrières. L'histoire de Caïn se rappelle à lui et il est contraint de faire face à des dangers liés à ce passé révélé…

Des coups de feu résonnent sur un campus et les médecins de l'équipe de nuit sont envoyés sur place pour tenter de sauver les victimes des tirs. TC, Shannon et Drew doivent faire des choix pour leur avenir au sein du San Antonio Memorial…