Il Dottor Ephraim Goodweather del Centro per il Controllo delle Malattie Infettive guida il suo team nelle indagini per uno strano virus che ha ucciso tutti i passeggeri di un aereo.

I quattro sopravvissuti cominciano a manifestare strani sintomi, ma il tentativo di Eph e Nora di metterli in quarantena è contrastato da una campagna di disinformazione. Intanto Setrakian riceve una visita a sorpresa da una vecchia conoscenza.

Un’autopsia segreta dimostra la bizzarra progressione del misterioso virus suggerendo a Jim di fare una sorprendente confessione. Eph e Nora sono impegnati nella ricerca del padre della più giovane vittima della tragedia aerea, ma qualcuno li ostacola. Ansel, alle prese con la malattia, prende contromisure disperate per proteggere la famiglia.

Setrakian guida Eph, Fet e Nora in una caccia alla tana del Padrone. Lasciato alle spalle il banco dei pegni con Mariela, Zack rischia la sua incolumità per lei.

Eph e Nora finalmente vedono i loro virus letali in azione. Fet prende possesso della sicurezza di Red Hook, mentre Dutch e Setrakian partono per Staten Island per interrogare Fitzwilliam, l’ex guardia del corpo di Palmer.

Gli Strigoi si stanno evolvendo, diventando più veloci e intelligenti. Eph si sforza di migliorare la sua arma biologica, nonostante il rapimento del figlio Zack; nel frattempo, Setrakian e Quinlan cercano di carpire i segreti più nascosti del Lumen e Fet aiuta una squadra dei Navy SEAL in una missione pericolosa.

L'Occido Lumen è stato rubato e Setrakian e Fet cercano di recuperarlo; Gus e Angel tentano di nascondere un segreto; Quinlan rivela la propria sete di vendetta.

La voce del Master si rivela potenzialmente fatale e più potente di quanto Ef e l'Olandese avessero previsto; Fet e Setrakian rintracciano il carico della nave egizia; Quinaln stringe un accordo con gli Antichi.