Craig und seine Frau bringen nach einem Afrikaaufenthalt ihre beiden Kinder Bree und Adam in die Notaufnahme. Die beiden haben einen merkwürdigen Ausschlag, den Carter als eventuelle Pockenerkrankung identifiziert. Das wäre seit 50 Jahren der erste Fall in den USA. Sofort lässt er die Notaufnahme abriegeln. Lewis, von Carter mit dem Krisenmanagement beauftragt, gelingt es nicht, die langsam unruhig werdenden Patienten zu beruhigen. Im Gegenteil …

Wegen des Pockenverdachts wird die komplette Notaufnahme evakuiert. Nur Carter, Pratt, Stan, Chen und Abby müssen mit einigen Patienten zwei Wochen lang im Krankenhaus bleiben, da sie sich möglicherweise infiziert haben. Während der Evakuierung kommt es zu einem schrecklichen Unfall: Dr. Romanos Arm wird vom Heckrotor eines Hubschraubers abgetrennt … Abby und Carter versuchen derweil in der Quarantäne, sich über ihre Beziehung klar zu werden …