24 frenetiche ore di un gruppo di medici, infermiere e impiegati del Pronto Soccorso di un ospedale di Chicago. I principali personaggi sono il Dr. Mark Greene, il Dr. Doug Ross, la dott. Susan Lewis, il Dr. Peter Benton, il nuovo tirocinante John Carter, l'infermiera Carol Hathaway e il Dr. David.

La moglie del Dr. Greene arriva in ospedale per annunciare al marito di aver superato l'esame per l'esercizio della professione di avvocato. I due decidono di festeggiare subito, ma un gruppo dello staff del Pronto Soccorso arriva all'improvviso, interrompendo i festeggiamenti con grande imbarazzo di Mark. In seguito il Dr. Greene si occupa di un'anziana donna, il cui marito non è pronto ad accettarne la morte.

Carol Hathaway torna al suo lavoro, trovando una calorosa accoglienza da parte del personale del pronto Soccorso e acuendo i sensi di colpa del Dr. Ross. Mentre un'anziana donna sconosciuta vaga in stato confusionale per il Pronto Soccorso cantando e distraendo il personale, la dott. Susan Lewis ha uno scontro con il cardiologo di turno, Dr. Kayson.

Tutto il Pronto Soccorso del County General, specialmente il Dr. Greene, è concentrato a trovare un cuore per Samuel Gasner, un padre di famiglia affetto da una grave cardiomiopatia dilatativa in fase terminale, il cui cuore non reggerà fino al giorno successivo a meno che non si trovi un donatore.

È il giorno più caldo di ottobre e al County General Teaching Hospital si è rotto il condizionatore. Il Dr. Greene è costretto dall'assenza della moglie a portare la figlia Rachel in ospedale. Il Dr. Ross è alle prese con una bambina di 5 anni con una coartazione aortica congenita e che ha appena avuto un arresto respiratorio.

Carter e Greene in ambulanza si recano subito su un luogo di un incidente stradale. Carter appare subito più nervoso del solito e sgrida Chen perché preoccupata per il lavoro di ricerca che dovrà esporre più tardi al chirurgo. Greene non ha ancora risolto i rapporti con Susan dopo il loro litigio, e i due discutono per un paziente.

Il Dr. Benton prosegue nelle sue fatiche per conciliare lavoro e famiglia: è la volta del compleanno della madre, a cui lui promette di andare. Nonostante tutti i suoi tentativi di trovare una sostituzione, Benton viene ammonito dalla dott. Hicks: o rispetta gli orari, o dovrà chiedere un anno di aspettativa, facendo slittare in avanti la fine della specializzazione.

Greene è ancora sconvolto dopo la morte della sua paziente, e si chiude in sé stesso. Al County General, il dr. Morgenstern lascia il posto ad un nuovo e stravagante primario, William Swift, che viene soprannominato "Willy il selvaggio".

I problemi per il dr. Greene continuano: Swift corregge pubblicamente una sua diagnosi, e ciò contribuisce ad aumentare l'insicurezza del medico. Come se ciò non bastasse, il primario invita il collega a discutere pubblicamente del caso della donna morta.

Benton non è soddisfatto di come viene condotta la terapia della madre: dopo diverse discussioni con la casa di cura, ne parla a Jeanie Boulet. I due decidono di vedersi a cena: Benton è restio ad accettare, perché la donna è sposata, ma le confida che non ce l'avrebbe mai fatta ad accettare il peggioramento della madre senza il suo sostegno.

Il dr. Greene, nel tentativo di salvare la sua famiglia ed il suo matrimonio, fa la spola fra Milwaukee e Chicago, passando le notti con Jennifer e Rachel e le giornate al County General. Sembra che tra Mark e la moglie vi sia uno spiraglio, e il medico vi si aggrappa con tutte le forze. Il rapporto con il dr. Swift è sempre più conflittuale, e i due arrivano ad un acceso scambio di opinioni.

È il giorno delle nozze di Carol Hathaway e John Taglieri, e in tutto il pronto soccorso fervono i preparativi. Tra i pochi a non essere invitati alla cerimonia ci sono Doug, Carter e Benton, che proseguono il loro lavoro al County General.

È un altro Natale in Pronto Soccorso. Mentre Randi è impegnata ad appendere festoni e lustrini per tutta la corsia, Harper e Carter, in preda al loro delirio amoroso, cercano di appartarsi in ogni angolo che non abbia l'ingombrante presenza dei colleghi. La ragazza racconta poi a Jeanie la sua storia: dopo un passato di droga, in gioventù, Harper si è arruolata nell'aeronautica militare, ed è proprio l'esercito a pagarle gli studi. Susan Lewis si trova ad affrontare il caso di una donna intossicata da lidocaina in un altro ospedale: Morgenstern le propone di scrivere una relazione sul caso e di proporlo nel corso di uno studio a Miami. L'idea del viaggio alletta la donna, ma non riesce a convincerla: Susan rifiuta, dal momento che la carriera non è la sua unica priorità. Mentre Carol cura un ragazzo affetto da schizofrenia e senzatetto, non riuscendo ad ottenere però di ricoverarlo, Doug incontra la madre: il padre, che non sentiva più da diversi anni, lo ha chiamato in seguito alla fama che gli hanno portato la televisione e il premio ricevuto. Benton, grazie all'intervento del suo protetto Carter, riesce finalmente ad instaurare un rapporto costruttivo con Vucelich, un famoso chirurgo che potrebbe assisterlo negli ultimi periodi di praticantato. Greene è costretto a correre a Milwaukee: Jennifer ha avuto un incidente d'auto. Ad attenderlo all'ospedale, però, non c'è solo la figlia Rachel, ma anche il collega di lavoro della donna, Craig, con cui era in macchina al momento dell'impatto. Fra le lacrime, Jennifer confessa al marito di essersi innamorata di Craig.

In sala suture c'è un paziente molto particolare: è il dottor Morgenstern, che si presenta al County General in kilt e calzettoni. Il povero medico, che ha origini scozzesi, è infatti rimasto vittima di un incidente durante il lancio del tronco, il gioco tradizionale del suo paese di provenienza. Il reparto è quindi invaso da cornamuse, canti e strane cibarie. Carter è assillato dal signor Ruby: la moglie sta un po' meglio, ma al momento delle dimissioni accusa un'ischemia. Il giovane la manda in neurologia, per avere un po' di respiro dopo tutte le pressioni del marito, che si fida ciecamente di lui. Jeanie lo affronta, sostenendo che sia meglio dire la verità al vecchio signore. Benton, dopo un intervento affrettato e un rimprovero della dott.ssa Hicks, crede erroneamente di essere ormai decaduto nella stima del dr. Vucelich: il famoso chirurgo, invece, lo invita a cena. Jeanie accompagna Benton a casa di Vucelich, che si mostra tanto freddo nei confronti dei pazienti quanto deciso a mantenere il medico nella sua équipe. Carol e Doug hanno a che fare con un padre alcolista, che tenta di redimersi quando i suoi figli hanno un incidente; Susan, invece, è alle prese con una donna di mezza età che soffre dello stesso problema e rifiuta ogni cura. Quando, nel reparto di neurologia, a Ruby viene svelata la verità sulle condizioni della moglie, la sua fiducia in Carter vacilla: il povero assistente scopre quindi a sue spese che alle volte la cruda verità è migliore di mille parole. Doug continua a ricevere telefonate dal padre, ma non riesce a richiamarlo; Greene, invece, deve rivelare a Rachel che lui e Jennifer si separeranno.

Al County General è di nuovo Natale. Mentre tutto l'ospedale si anima e si illumina, Anspaugh fa convocare il dr. Greene e la dr.ssa Weaver: è assolutamente necessario prendere una decisione sulla situazione di Jeanie, e dovranno essere proprio loro due a farlo. Mentre Mark è convinto di dover informare i pazienti della situazione, Kerry lascerebbe svolgere a Jeanie praticamente ogni mansione, prendendo solamente qualche precauzione in più. I due medici non riescono ad appianare le loro divergenze, e Jeanie rivela a tutto il pronto soccorso la sua sieropositività: nel frattempo, Doug si trova nuovamente a fronteggiare la tredicenne Charlie, da lui conosciuta durante l'esperienza in ambulanza. La ragazzina porta in ospedale un bambino, sostenendo di essere la sua baby sitter: il dr. Ross scopre che il piccolo ha un tumore, e Charlie fa di tutto per entrare nelle grazie del medico, arrivando addirittura a farsi ospitare la notte di Natale ma rubandogli per tutta risposta il portafoglio. La partenza di Abby è sempre più vicina, e Carter vuole trascorrere le ultime giornate con lei: il futuro medico trascura così l'amico e coinquilino, il tirocinante Dennis Gant, affidato come lui qualche anno prima alle grinfie di Benton, che sta attraversando un periodo difficile dopo la rottura con la sua ragazza. Quest'ultimo trascorre la notte di Natale con l'amante Carla. In pronto soccorso, infine, arriva un barbone in fin di vita, dopo l'azione di alcuni teppisti che lo hanno bruciato vivo; l'uomo muore per le ustioni riportate, e Greene ne eredita il cane, che decide di regalare alla figlia. Il medico, inoltre, compie un grande lavoro su se stesso, arrivando a farsi medicare da Jeanie e a dirle che deve continuare a lavorare al County General.

La routine al County General viene rotta da una sparatoria avvenuta in un fast food, che porta all'ospedale due feriti. Mentre le maggiori attenzioni vengono inizialmente riposte sul secondo arrivato, bianco, che poi si rivelerà essere uno spacciatore, sarà invece il primo, giovane promessa del basket di colore che passava per caso, ad essere più grave. Gli animi si scalderanno quando i medici verranno accusati dal fratello del paziente di razzismo per aver dato la precedenza alle cure dell'uomo bianco, culminando così con una grossa discussione col dr. Greene. Carol si occupa personalmente di una ragazza vittima di stupro dopo essere stata narcotizzata mentre Carter è alle prese con una donna tossicodipendente affetta da problemi cardiaci. Vittima di un tamponamento giunge in ospedale Carla, la ragazza di Benton: fortunatamente il feto sta bene. Carla rivela sia a Jeanie che alla dr.ssa Coburn il nome del padre, che a fine episodio si ritrova nella stanza in cui è ricoverata la donna, addormentata, a guardare l'ecografia fatta al bambino. Anche il dr. Greene riceve una visita inaspettata: l'ex moglie Jennifer gli lascia per qualche giorno la figlia Rachel, per andare ad assistere la madre colpita da ictus. Arriva in ospedale un altro giocatore di basket, collegato alla sparatoria precedente. Mentre quest'ultimo viene salvato da Carter, il primo muore sotto ai ferri ed è proprio il dr. Greene a doverlo dire agli amici e ai parenti della vittima.

Tra il dr. Greene e la figlia Rachel non corre buon sangue: la bambina lo accusa di essere sempre in ritardo e assente e dice di non vedere l'ora che torni la madre. Il medico scopre anche che a scuola Rachel è emarginata e per attirare l'attenzione del padre e dei compagni si dichiara malata di leucemia. A Greene viene chiesto dal dr. Anspaugh di scrivere un articolo interessante sul giornale universitario per poter ricevere un posto da docente ospedaliero. Finalmente si presenta un caso adatto: una donna con problemi psichiatrici vuole essere operata e arriva addirittura a ingoiare gli strumenti che si trova vicino. Quando questo viene scoperto la Weaver lo considera un buon caso da trattare per avere il posto da docente e lascia Mark ancora a bocca asciutta. Benton intanto, preoccupato delle condizioni di salute di Carla e soprattutto del bambino, accetta di unirsi all'équipe chirurgica della dr.ssa Hicks, tornando così a lavorare con Carter. Proprio Carter è protagonista di una vicenda che lo porterà ad incrinare i rapporti con Anspaugh. Il primario infatti decide di non intervenire su un paziente del giovane medico, colpito da infarto intestinale, a causa dell'alta probabilità di decesso in sala operatoria. Carter sa che così l'uomo morirà e non si dà per vinto: chiede un consulto alla Hicks che porta il paziente sotto i ferri. L'intervento riuscirà ma Carter rischierà il posto da tirocinante per essere andato contro il parere del primario e non averne parlato alla dr.ssa Hicks. Alla fine di un colloquio verrà scusato ma inevitabilmente dovrà riconquistare la fiducia dei due colleghi. Carol è preoccupata per l'esito del test d'ingresso a medicina: non sembra andato bene come sperava; lei è nervosa e discute più volte con Maggie Doyle. Jeanie deve assistere una paziente in overdose di farmaci anti-AIDS. La donna muore senza che il marito la perdoni per aver contagiato la figlia e la situazione fa rivalutare a Jeanie la serata con Fischer. La fisioterapista suona a casa di Al, che al mattino le aveva portato dei fiori: i due si riconciliano.

Carol ha paura di aprire la busta con i risultati del test d'ammissione a medicina. Arrivata in ospedale scopre però dalla dr.ssa Weaver che è andata molto bene. La Weaver così la terrà sotto pressione per tutta la giornata, volendo insegnarle quante più cose possibili in vista dell'università. Greene intanto non riesce a trovare un giorno libero per stare con Rachel: dimentica pure di dover incontrare la classe a scuola. Stimolato da due pazienti che per una stravagante ricerca creano casi clinici assurdi, Mark decide di portare la figlia e le compagne in reparto per conoscere il suo lavoro: l'iniziativa riscuote successo. La collaborazione di Greene con la psichiatra dell'ospedale sfocia in un appuntamento. Una cavia di enorme valore scappa dal laboratorio del County General, inducendo così Jerry a far di tutto pur di trovarla e ricevere la ricompensa di 5000$. Dopo una lunga caccia, l'infermiera Wendy terrorizzata quasi la uccide. Jeanie non si dà per vinta e riesce a rianimare il topo, tenendo per sé il premio. Carter è ancora nel mirino di Anspaugh: pure dopo aver salvato un paziente dimostrando bravura il primario non porta il medico in sala operatoria. John deve però salvare il paziente dopo l'intervento scoprendo così che Edson ha commesso una grossa leggerezza non completando l'anamnesi pre-operatoria dell'uomo, allergico all'antibiotico somministratogli. Dale falsa la cartella clinica imputando al paziente la colpa di non aver dichiarato la sua allergia. Carter decide di non prendere provvedimenti, ma intima a Edson di non provarci una seconda volta. Il giovane medico deve occuparsi anche dei pazienti di Benton: Peter preferisce stare vicino a Carla, che soffre di diabete gestazionale e deve prendere l'insulina. In pronto soccorso arriva Joel, un bambino affetto da ipoplasia cardiaca sinistra. In un primo momento il bimbo viene salvato, ma in seguito gli è fatale un arresto cardiaco. Carol sta vicino alla madre di Joel, ed è proprio in questi momenti che capisce di voler rimanere infermiera: durante la sera raggiunge le colleghe e comunica loro la sua decisione.

Il dr. Greene, fisicamente, comincia a migliorare; i segni della violenza fisica stanno ormai scomparendo, ma l'animo di Mark è ancora profondamente turbato. Alla notizia che la polizia non sa più come muoversi, il medico perde il controllo e sfascia i mobili della sala comune. La dr.ssa Del Amico visita un ragazzino con problemi ad un'anca, prescrivendogli impegnativi e costosi esami per escludere l'ipotesi di un'artrosi precoce; il dr. Ross, ritenendo tali controlli inutili, manda il bambino a casa, provocando così il primo scontro con la collega pediatra, che gli impone di non intromettersi nei suoi pazienti. Carter affronta Anspaugh, chiedendogli di poter abbandonare la specializzazione in Chirurgia per passare a Medicina d'Urgenza; sulle prime, il medico non ne vuole sapere, blandendo il ragazzo a comportarsi da uomo e accusandolo di non saper rimanere fedele alle proprie decisioni. Lo scontro tra i due si fa più forte quando, per assistere una coppia di anziani pazienti, Carter decide di saltare il giornaliero giro di visite con il primario. Ormai il giovane dottore è deciso: durante un confronto, egli spiega come si senta fatto per stare a contatto con i pazienti, sentendo di poter diventare un discreto chirurgo ma un grande medico. Anspaugh, a malincuore, comprende e lo fa passare sotto la responsabilità della dr.ssa Weaver. Al County General si fa, purtroppo, rivedere Charlie: a soli 15 anni, la ragazza arriva in overdose di eroina e altre droghe. Doug cerca di ammonirla a non ripetere l'episodio, ma la ragazza scappa senza farsi ritrovare. In metro, Mark viene quasi aggredito da un gruppo di teppisti; il dottore tira fuori la pistola per difendersi, spaventando gli aggressori e se stesso. Il figlio di Benton e Carla, sottoposto al trattamento, sta bene e presto potrà uscire dall'ospedale; è ancora presto, però, per escludere del tutto danni cerebrali. Sconvolto, Peter si rifugia in chiesa, dove viene raggiunto dalla sorella, che lo aiuta a mettere chiarezza nei propri confusi pensieri e lo accompagna al primo contatto fisico con il piccolino. Nel finale, Carol torna a casa dopo un appuntamento galante: la donna trova ad aspettarla il dr. Ross, che senza esitazioni la bacia.

Jeanie ricorre al Centro Difesa Persone Omosessuali per riavere il suo lavoro, facendo leva sul fatto di essere stata discriminata per la sua sieropositività: il trucco funziona. Al, suo marito, viene assunto ad Atlanta, e chiede alla donna di seguirlo: Jeanie non se la sente e i due si separano nuovamente. Ellis, il medico della Sinergix con cui Kerry ha legato, comincia il suo lavoro al Policlinico. Una giovane, Alison Beaumont, a causa di un incidente stradale rischia di perdere una gamba. Elizabeth la vuole operare a tutti i costi, ma la ragazza entra in coma. L'avvocato di Mark, che ama "recitare" diversi ruoli, chiede al suo cliente di poter diventare medico per una giornata. Mark lo accontenta. Nel difendere i diritti di un paziente, John è pressato da un agente, ma rifiuta di collaborare con lui e viene arrestato per favoreggiamento. Anna gli paga la cauzione... Doug si occupa di un paziente affetto da anemia falciforme che sostiene di essere stato derubato delle sue medicine; al medico il difficile compito di capire se il giovane sta dicendo la verità.

Al Policlinico arriva una nuova studentessa al terzo anno, Lucy Knight. Già al suo primo giorno si dimostra competente e preparata. Sarà affidata al Dottor Carter. Doug deve essere supervisionato da Kerry come conseguenza della sua decisione di avere sottoposto un bambino di sette mesi a disintossicazione rapida senza il consenso della madre. La Dottoressa Dell'Amico ha lasciato il pronto soccorso per trasferirsi a Philadelphia. Al Dottor Greene viene proposto di diventare coordinatore dei paramedici.

Dr. Corday's father visits from overseas in an attempt to convince her to join his medical practice. Weaver suggests that Elizabeth look into alternative methods to stay in America, like starting over as an intern. Weaver also doesn't let an opportunity pass to remind Doug of the way he bypassed her authority in the McLean case. Lucy continues learning, earning more of Carter's respect than she deserves. Peter takes Reese in for another hearing test. Mark has several discussions with paramedics about the state of the EMT program. Carol hires a nurse practitioner to help out in the clinic. Carter is having trouble being an RA in the dorms.

Mark goes to a trauma scene with the EMTs, where he treats a gunshot victim who has a bomb strapped to himself. Later, Mark’s daughter persuades him to treat a horse with colic, and Jerry gets the bad end of the enema. Carter intubates an elderly woman who is DNR. When her HMO declines to admit her, Carter either has to find a relative quickly or let her die. Kerry finds herself more and more frustrated when Anspaugh suggests that they're not considering her for ER Chief, and she discovers she’s the last to hear that Doug was made a pediatric attending. Corday serves her last day as a surgical fellow. Benton meets with Carla to discuss getting Reese hearing aids. Jeanie returns from vacation. Carter goes out with Roxanne, the insurance saleswoman he treated.

Halloween night finds the ER awash with allergic or otherwise incapacitated children. Kerry tolerates a visiting candidate for chief while she waits for the official vote. Romano operates on an 11-year-old girl and finds she's genetically male. Carter leaves Lucy in charge of a dorm party he's supposed to be overseeing, with unfortunate results. Mark learns that Jenn's moving to St. Louis--with Rachel. Mark and Carol treat a pregnant schizophrenic.

Greene dopo il funerale della madre ritorna in ospedale e deve occuparsi di una ragazza maggiorenne malata di cancro allo stadio terminale con l'obbligo di non rianimarla, ma mentre è solo in stanza con lei, la ragazza confessa a Mark di non voler morire quel giorno, quindi viene intubata; il padre scoprendo quello che ha fatto denuncia la situazione non essendo convinto che sia volontà della figlia; purtroppo nonostante l'intubazione la ragazza va in arresto, Greene nonostante l'ordine impartito dalla Weaver cerca di rianimarla ma sarà costretto a dichiararne la morte. Benton ha problemi familiari poiché Carla vuole portare il loro bambino in Germania, ma Benton si oppone; Carla rivela che potrebbe non essere suo figlio in quanto ha avuto una relazione di una notte con un altro. Carter intrattiene una relazione con l'ex moglie di suo cugino ma scopre che è malata. Compare un nuovo medico: Dave Malucci.

On Thanksgiving Day Carol goes into labor. She's able to get to the ER only thanks to Luka's help. She delivers the first baby in the ER, but the second causes some trouble. Greene leaves Elizabeth to deal with his father and daughter, as he rushes to assist Carol.

La Weaver arriva al pronto soccorso e comincia e mettere tutti in riga rimproverandoli perché dopo 5 minuti dall'inizio del turno, nessuno ha ancora cominciato il servizio. Carter continua a dare segni di cedimento, l'insonnia gli rende difficile l'attenzione. Arriva una malata terminale in arresto e la Weaver, con l'aiuto di Carol, provano ad occuparsi di lei e delle sue figlie. Carter si occupa di due pazienti contemporaneamente ed ha un atteggiamento di iper-eccitazione che preoccupa Jin-Mei, il quale riferisce tempestivamente a Greene di questi argomenti. Difatti, nella sua enfasi rischia quasi di avvelenare una paziente somministrandole un farmaco a cui era allergica.

Malucci viene redarguito dalla Corday per aver trascurato una paziente affidata ad Abby, di cui lui ha la supervisione, e che è stata ricoverata in condizioni critiche dopo essere stata dimessa con superficialità. La Weaver si scontra con Carol che, contrariamente agli ordini ricevuti, convince Kovac a rianimare la paziente in fin di vita per permettere alle figlie di salutarla. Tra i due c'è sempre una certa attrazione e questo rende Carol triste.

Mark è appena tornato al lavoro e prova a risolvere tutte le ultime incombenze per la sepoltura del padre; prova a parlare con Carter per verificare la fondatezza dei timori di Chen e gli suggerisce uno specialista da consultare per provare a riprendersi dal trauma subito. Poi decide finalmente di andare a San Diego per seppellire l'urna del padre accanto alla madre, portandosi dietro sua figlia Rachel.

La paziente terminale muore e Carol capisce che è con Doug che vuole stare, quindi saluta Luka aprendo il suo cuore ed i suoi sentimenti e vola da lui a Seattle per riabbracciarlo e capire se è ancora innamorato di lei.