Mentre cerca di reclutare Cloak e Dagger come nuovi guerrieri per la nuova squadra S.H.I.E.L.D., Iron Fist e White Tiger spariscono improvvisamente. Spider-Man scopre che dietro le sparizioni ci sono creature oscure controllate da Cloak; unisce allora le forze con Dagger per capire cosa sta succedendo, e insieme si dirigono al Sancta Sanctorum del Dottor Strange dove scoprono che il terribile Dormammu ha preso il controllo del potere di Cloak nel tentativo di invadere la nostra dimensione.

Spider-Man capisce che ha ispirato un'intera generazione di nuovi aspiranti supereroi e vuole incoraggiarli ad avere un addestramento S.H.I.E.L.D.; forma così un nuovo gruppo chiamato i Nuovi Guerrieri. Tuttavia, anche Taskmaster ha reclutato giovani superumani per usarli per i suoi scopi e li ha forgiati nel supergruppo denominato Thunderbolts, che includono Avvoltoio, Cloak e Dagger. Durante un attacco a sorpresa sul Trivelivolo dello S.H.I.E.L.D., i Nuovi Guerrieri (Agent Venom, Iron Spider, Ka-Zar e Zabu) devono affrontare la loro prima prova del fuoco; non riescono però ad evitare la fuga di Green Goblin, Dottor Octopus, Beetle e Scorpion, mentre Spider-Man tenta di convincere Cloak e Dagger ad unirsi al suo team.

Arnim Zola è tornato ed ha invaso il Triskelion sostituendo Nick Fury, tutte le guardie e il personale dello S.H.I.E.L.D. e gran parte degli studenti dell'Accademia con i suoi sintezoidi, creati a somiglianza degli umani grazie ad una nuova tecnologia olografica. Solo Spider-Man si è accorto di quanto sta avvenendo e cerca di liberare il quartier generale e salvare i suoi compagni, anche se adesso non sa più di chi fidarsi: chi è il vero amico e chi il sintezoide?

Dopo aver sconfitto Shriek, Spider-Man si unisce Flash Thompson, Amadeus Cho, Miles Morales e Ben Reilly per la festa di compleanno di zia May. Intanto il Dottor Octopus ha completato la formazione dei suoi nuovi Sinistri Sei con Kraven, Ultimate Goblin, Hydro-Man, Electro e Rhino. Durante un primo attacco al Triskelion i Sinistri Sei vengono sconfitti dagli studenti dell'Accademia dello S.H.I.E.L.D., ma Spider-Man è colto di sorpresa quando scopre che c'è un settimo membro nel gruppo di Octopus che da tempo è infiltrato tra di loro: si tratta di Ben Reilly, Scarlet Spider che gli rivela che era un ragazzo che viveva per strada finchè Otto non lo ha trovato salvandolo dalla strada e gli ha dato i poteri che possiede e che quindi essendo Octopus il suo benefattore gli deve la sua lealtà per averlo aiutato quando non aveva avuto nessuno che gli desse una mano.

Scarlet Spider permette al Dottor Octopus di scoprire che Spider-Man è in realtà Peter Parker. Octavius si prepara così alla prossima mossa del suo piano che prevede di ottenere la chiave per attivare il cannone Anti-H.Y.D.R.A. Peter ha lasciato la chiave a casa di zia May e corre a proteggere sua zia. Scarlet Spider, che negli ultimi tempi è riuscito a conquistarsi la fiducia della donna prende la chiave e fa per andarsene con una scusa, ma in casa trova Flash Thompson che avendo capito che Scarlet lavora per Octupus tenta di fermarlo. Purtroppo questi è ancora convalescente e senza il simbionte non riesce a fermarlo; Octopus riesce così ad attivare l'arma e la usa per trasformare l'Isola dell'H.Y.D.R.A. nella sua Isola di Octopus e sbarazzarsi di Arnim Zola. Quando tutto il Queens viene distrutto e zia May si trova in serio pericolo, all'ultimo momento Ben decide di aiutare Peter e sacrifica la vita facendola sprofondare con l'Isola di Octopus.

Spidey must track down Ock before he harms Aunt May.