Frank teme che Sheila, ora che è guarita dall'agorafobia, scopra che pessima persona è in realtà e lo cacci di casa, ed egli stesso, ora che è venuto meno il sussidio del marito disperso Eddie, medita di andarsene. Intanto perde una scommessa con un corpulento nero ed è costretto a lasciare il piccolo Liam come ostaggio finché non troverà diecimila dollari per onorarla.

Frank, sempre più preoccupato di essere messo alla porta da Sheila, viene a sapere che una donna del quartiere, che tutti chiamano "tranne-la-faccia" a causa della (presunta) avvenenza fisica eccetto il volto, ha pochi mesi di vita per un cuore malandato e una pensione futura da riscuotere.

Lip, che vuole aiutare Ian ad entrare a Westpoint, incontra un pezzo grosso della Marina, che gli promette di agevolare il sogno del fratello in cambio dello sviluppo di un progetto in cui il governo spia dati di carte di credito. Frank riesce a convincere la moribonda "tranne-la-faccia" a sposarlo, offrendole un anello rubato a Jody, che vuole ammogliarsi con Karen, e promettendole di tenere viva la sua memoria dopo la dipartita. Debbie è sempre più tormentata dal pensiero della morte.

Fiona viene stanata fino a casa dalla moglie di Craig, Lucy, decisa a punirla per aver sedotto il marito, che le ha confessato tutto, ma la ragazza riesce a fuggire. Frank si è ristabilito a casa di Sheila, che è ormai guarita dall'agorafobia e presto potrebbe entrare all'Alibi, scoprendo le nefandezze del Gallagher, tra cui l'amplesso con la figlia Karen.

Il cadavere del suicida Eddie, il marito di Sheila, riaffiora sul fondo del lago Michigan. La donna nel mentre si è richiusa in casa terrorizzata dopo che pezzi di un aereo precipitato sono caduti nel suo giardino. Malik ed Ethel sono sempre più vicini, ma il ragazzo, fraintendendo una richiesta della fanciulla che voleva aiuto per il vecchio (pedofilo) marito Clyde, lo fa pugnalare in carcere dal padre. Carl affitta la stanza di Frank ad una prostituta.

Nonna Gallagher, che sta scontando l'ergastolo per spaccio ed esplosione di un laboratorio di metanfetamine, riesce a evadere fingendo una malattia e si reca col figlio Frank a trovare un chirurgo plastico, suo vecchio complice, che le deve 200 000 $. Il medico tergiversa ma Frank, anticipando l'ultimatum imposto della madre, minacciandolo si fa consegnare 75 000 $ che porta alla donna, trattenendone venticinquemila per sé.

Mentre l'autunno è ormai alle porte, Jasmine invita Fiona ad una festa sullo yacht del suo ignaro ricco amante. Frank continua a fare lo schiavetto della madre, meditando come liberarsene, mentre Steve irrompe dai Gallagher cercando di spiegare la sua doppia vita a Fiona.

Frank dopo aver scoperto del cancro della madre confida a Sheila di aver sempre aspettato il giorno in cui questa se ne andasse e lo lasciasse libero per sempre. Intanto ricomincia la scuola e Lip che non vuole più andarci viene convinto da Fiona a riprendere gli studi, e questi accetta a patto che anche la sorella prenda il diploma; al momento dell'iscrizione a Lip vengono dati (grazie a un consulente scolastico) le materie più toste, mentre a Fiona è consigliato di fare il test GED; intanto Steve/Jimmy decide di diventare il coach di football della squadra scolastica di Carl.

Sull'onda del dolore per la perdita della madre, Frank chiede a Monica di tornare a casa con lui e lei accetta lasciando la sua compagna Bob. Monica si fa in quattro per farsi benvolere dai figli che invece, viste le volte in cui sono stati abbandonati, non si fidano di lei. Frank si introduce più volte in casa di Sheila (di nascosto) per cercare i soldi della madre ormai defunta, dato che il Gallagher è convinto li abbia nascosti in quella casa.

Fiona inizia a pianificare il suo futuro, prendendo lezioni per affrontare il test GED e progettando di studiare a un'università vicina propostale dal maestro del corso GED e di stabilizzarsi lavorativamente nel club nel quale ha lavorato durante l'estate.

Steve riesce finalmente a riunire Estefania con il suo Marco ma per evitare di cacciarsi ancora nei guai si ritrova ad abbandonare per sempre l'identità di Steve e tornare ad essere una volta per tutte Jimmy. Monica è sempre più preda della sua depressione nonostante i tentativi di Frank di farla reagire e di farsi aiutare a spillare soldi dall'eredità di suo fratello Clayton.

Frank va a trovare Monica alla clinica psichiatrica e, nuovamente innamorato, progetta di farla evadere ma una volta attuato il piano attraverso la finestra del bagno, lei scappa nuovamente con un'altra donna che era lì in degenza assieme a lei.

Jimmy/Steve vive e prepara colazioni per tutti in casa Gallagher. Frank sparito da 137 giorni, si ritrova misteriosamente in Messico, e per ritornare negli Stati Uniti, deve inventarsi qualcosa. intanto Debbie è triste per Frank. Lip e Ian rubano un laser tecnologicamente avanzato, per montarlo su un modulo marziano in miniatura, che useranno in un torneo di macchine radiocomandate.

Frank cerca di riprendersi il suo letto per poter dormire, con l'aiuto amorevole di Debbie. Però gli occupanti di casa Gallagher, non sono d'accordo. Frank non è riconoscente con Debbie, anche se è stata l'unica in famiglia ad essere contenta per il suo ritorno. Si dovrà però ricredere quando Frank, per cialtroneria, distruggerà la sua ricerca sulla guerra civile.

Hymie ha il suo primo appuntamento con il pediatra, ma Sheila è troppo stanca, visto che passa le notti insonne dovute agli strilli del piccolo che non le dà pace. Così Frank si offre "volontario" per portarcelo.

Lip deve accompagnare Mandy nella città vicina per "recuperare" la sua sorellastra Molly, per non farla finire in affidamento con i servizi sociali, visto che la madre è appena morta per overdose di metanfetamina.

Gli operai del Comune devono scavare nel giardino di casa Gallagher per dei lavori alle fognature. Fiona è preoccupata che venga ritrovato il cadavere della zia Ginger, e così allerta Frank. Jimmy non riesce a convincersi che il padre è gay.

Gli assistenti sociali stanno portando via tutti i minori di casa Gallagher. Fiona si chiede chi può essere stato a denunciarli. Frank, intanto, prepara tutta la sua roba in un sacco e, preoccupato per il ritrovamento della zia Ginger, vuole darsela a gambe.

Mamma Kamala continua a sfruttare i piccoli a lei affidati, costringendoli a produrre collanine e braccialetti in cambio di cibo sotto uno scantinato, dove anche Debbie dovrà contribuire. A casa di Sheila si presenta un ragazzo asiatico con sua madre: dice di essere il padre del piccolo e lo rivuole indietro.

Il cugino Patrick, a un angolo di strada, commemora la defunta zia Ginger, con in mano le sue ceneri. Intanto i Gallagher cercano di capire come riavere la propria casa. Carol va a casa di Kev e Veronica, tutta "in tiro" e con un'ovulazione in corso, pronta per essere "sottoposta ad una nuova terapia".

Fiona trova un impiego a termine in un ufficio, per sostituire una certa Maria. L'ambiente è tranquillo e familiare, anche se all'inizio non tutto filerà liscio, a causa di una chiamata personale a Debbie e di una visita al sito sulla circoncisione suggerita da Veronica, ma alla fine Fiona riceverà i complimenti del capo per aver compiuto bene il suo lavoro.

Frank si sente oramai parte integrante del Movimento per i Diritti dei Gay. Parla alle assemblee, diverte con termini piccanti, fa aprire i portafogli dei convenuti a delle offerte generose, per le casse del movimento e per la gioia di Abraham Paige. Tutto ciò rende Frank molto felice, data anche l'agiata vita a cui va incontro. Mandy non sopporta il continuo interessamento per Karen da parte di Lip che, preoccupato, va a trovarla in ospedale.

Ian non riesce a non pensare al matrimonio di Mickey con Svetlana. Frank, dopo aver vissuto un breve lasso di vita regolare, dopo una discussione sul treno con un barbone, incontra Carl mentre va scuola e gli confessa che non ha un posto dove dormire.

Frank, mentre si trova in cella con un altro detenuto, Julius, ha un malore. Viene rilasciato essendo troppo malato, e costerebbe troppo curarlo. Ian, in divisa militare, si presenta all'ufficio reclutamento, ormai convinto di arruolarsi nei Marines come servizio attivo.