Mentre Violet è in aeroporto per New York, dove si trova a rassicurare Joanna, una donna picchiata dal marito, Pete ha un infarto che, solo grazie l'arrivo di Cooper in casa sua, riescono a scoprire.

Mentre allo studio Sheldon, Addison e Sam cominciano i colloqui per il nuovo dottore, sostituente Naomi, Violet si propone per dare una mano e, così, stare anche accanto a Pete, tornato al lavoro con molto anticipo.

Mentre continua la sua terapia, Addison si rende sempre più conto di quanto Sam sia positivo nella sua vita. Nel mentre, pur combattendo con i suoi pensieri riguardo alla sua voglia di gravidanza, si trova a collaborare con Jake ad un intervento che, inizialmente non la convince.

Mentre Addison continua la sua terapia durante la quale capisce che, sicuramente, l'amore è anche lasciar andare chi ami, il suo lavoro allo studio continua: questa volta, la sua paziente è Jodi, una donna prossima al parto con una grave amnesia che non le permette di ricordare le cose successe in seguito all'incidente che l'ha provocata.

Grazie all'aiuto di Jake, Addison comincia con la prima fase del trattamento in vitro.

Supportata da tutto lo studio, Addison chiede consiglio per scegliere il donatore di sperma, non riuscendo a togliersi dalla testa che, anche quell'atto, è come un tradimento nei confronti di Sam.

Jake e Sam si scontrano su un caso che, su fronti opposti, li vede coinvolti: una paziente di Jake, incinta, ha avuto un incidente dal quale ha subito forti traumi che la fanno rimanere in vita solo grazie all'aiuto delle macchine.

Amelia torna al lavoro dopo ben dodici giorni di assenza e, come se niente fosse, pensa al suo futuro matrimonio con Ryan e a rimettersi in pari con il lavoro.

Addison accompagna Amelia in clinica per disintossicarsi dove dovrà rimanere cinquanta giorni.

Addison continua la sua terapia per affrontare tutte le delusioni che, ultimamente, si stanno accumulando.

Sheldon riceve in cura Aaron, un poliziotto mandato dal suo amico Joe in seguito all'omicidio da parte dell'uomo di un pregiudicato che stava rincorrendo.

Violet dopo aver trascorso la notte a parlare con Scott, si reca al lavoro dove riceve l'inaspettata visita di Joanna, conosciuta mesi prima in aeroporto. La donna è stata picchiata violentemente e, arrivati in ospedale, si presenta anche David, suo marito, accusato subito da Violet.

Sheldon prende in cura Rick e Kelly, dopo che l'uomo è tornato dall'Afghanistan. Sam, conoscendo Rick, si reca a casa sua per salutarlo ma, giunto qui, lo trova in overdose.

Sam, dopo aver recuperato sua sorella Corinne, la porta a casa per cercare di aiutarla ma, vista la sua situazione, decide di coinvolgere Sheldon il quale, turbato dall'assenza di una diagnosi vera e propria, decide di curarla togliendole tutte le pasticche per farla tornare in sé.

Cooper, Charlotte, Mason ed Erica si recano a Seattle dove Amelia, insieme a Derek e Lexie si esercita per la difficile operazione che dovrà effettuare per rimuovere il tumore di Erica.

Addison si occupa di una coppia di donne omosessuali, Dani e Laurel, in procinto di diventare madri che però, si trovano in contrasto sul futuro dei loro gemelli: uno dei piccoli infatti, ha una malformazione che richiederebbe un'operazione rischiosa per la vita di entrambi.

Pete è di turno al pronto soccorso quando, gravemente ferito, Scott finisce proprio sotto le sue mani: il ragazzo è stato duramente picchiato durante il suo turno di lavoro.

Jake, Sheldon e Addison si trovano a collaborare ad un caso molto delicato: Elise è in carcere dopo aver assassinato i suoi due figli concepiti grazie a Jake e ora suo marito non vuole che la donna veda la futura figlia che porta in grembo.

Amelia finalmente si decide a fare il suo primo controllo e la sua prima ecografia. Addison è felice di aiutare l'amica di sempre ma, durante l'analisi, qualcosa non va come dovrebbe.

Addison e Pete si trovano a collaborare al caso di Reina Reyes, un'immigrata che, per far vivere meglio suo figlio negli Stati Uniti, ha provato ad indurre il parto da sé.

Pete e Sam si trovano a lavorare sullo stesso caso: Roger e Troy sono una coppia da ormai diversi anni e Troy, affetto da problemi respiratori, è stato portato di corsa in ospedale dove i medici dovrebbero intubarlo per tenerlo in vita ma, come sua volontà, Roger ferma le operazioni.

Amelia è in travaglio e Jake la porta di corsa in ospedale. Una volta qui, la donna prega il medico, nonché suo amico, di non somministrarle nessun farmaco. Rispettando le volontà dell'amica, Jake esce e si rivolge al resto dello studio: l'uomo non può far a meno di confessare agli amici e colleghi che Amelia vuole donare gli organi del suo bambino.

Violet, dopo aver ricevuto un messaggio di Pete che è uscito per andare a correre, si prepara ad affrontare la giornata che la vedrà occupata nell'udienza contro suo marito.

Dopo la lettura del testamento, si scopre che Pete avrebbe voluto che tutti i suoi amici facessero una festa in suo onore, così i dottori si riuniscono a casa di Addison per ricordarlo.

Addison non riesce ad accettare la morte di Mark e non riesce nemmeno a parlarne con Jake che, non conoscendo tutta la storia, non riesce a starle accanto come vorrebbe.

Charlotte, con il consenso di Violet, ha finalmente assunto un sostituto per Pete in ospedale: il dottor James Peterson.

Sam viene contattato per girare un reality show che seguirà la sua vita e accetta.

Judy, la madre biologica di Henry, si presenta a casa di Addison dopo 8 mesi per incontrare suo figlio. Addison è in ansia per l'incontro, ma tutto procede al meglio.

Jake si trova a dover fronteggiare le donne della sua vita.

Cooper ci racconta la gravidanza, il suo supporto alla moglie e a Violet ancora in lutto.

Sheldon finalmente decide di sottoporsi alla terapia per il cancro della prostata.

Charlotte è sempre ricoverata in ospedale e costretta a letto, ma non rinuncia a gestire la struttura. I medici dello studio si recano nella sua stanza per sfogarsi e offrirle aiuto. Charlotte e Cooper devono ancora decidere il nome della bambina già nata che finalmente respira da sola.

Amelia è sobria da 407 giorni e racconta agli alcolisti anonimi come procede la sua vita nel suo secondo anno senza stupefacenti.

Charlotte è in travaglio ed è insopportabile più del solito. Violet si reca in libreria per comprare dei regali alle gemelle e qui riceve delle avance da Charles, il libraio. Addison si reca all'udienza per l'ufficializzazione dell'adozione mentre Jake resta in ospedale per assistere Charlotte.

È arrivato il giorno delle nozze di Jake e Addison, Naomi è la damigella d'onore e tutti i medici dello studio sono invitati.