Dopo che Self ha ingannato tutti quanti tenendosi per sé Scylla in modo da rivenderla, l'agente corrotto fa in modo di credere che Trishanne sia stata uccisa, insieme a lui stesso, da Burrows. Michael e gli altri capiscono che sono stati fregati, e cercano un modo per scappare. T-Bag è costretto a lavorare con Self, il quale lo obbliga a tenere sotto ostaggio la sorella e la figlia di Gretchen, per convincere la stessa a trovare un nuovo acquirente per Scylla. Michael nasconde un piccolo circuito elettronico nel bagno del magazzino prima di avere nuovamente un mancamento ed abbandonare l'ormai ex quartier generale. Il Generale, dopo aver perso temporaneamente la calma che lo contraddistingueva ed aver eliminato uno dei custodi, riorganizza la Compagnia per dare la caccia e Michael e gli altri per riprendersi Scylla, iniziando facendo infiltrare un uomo nella sicurezza nazionale. Sara continua ad iniettare a Michael un placebo per i suoi problemi ma sa che non potrà durare a lungo senza l'intervento. Don Self, ricattando Gretchen, riesce ad incastrare il gruppo, facendo una soffiata sulla posizione di Michael e Lincoln, e quest'ultimo viene catturato. Il superiore di Self, Herb, dopo una discussione con Lincoln chiama Michael e gli dice che hanno capito che Self era un traditore e propongono una deposizione come testimonianza da parte del gruppo contro Self in cambio della libertà. Michael non si fida ed elabora un piano e, ingannando Sara e Sucre, chiede a Mahone di convincerli ad andarsene e che penserà lui a tutto il resto. Così, incontra Herb, i suoi uomini ed il Senatore Dallow per verificare il patto che però è un falso, infatti la sicurezza nazionale vuole insabbiare tutta la storia riguardante Scylla visto il rischio che, una volta scoperta la verità, i due agenti governativi avrebbero corso. Herb, dopo aver fatto allontanare gli altri agenti minaccia Michael e Lincol di morte venendo, ironicamente, salvati dall'uomo infiltrato della Compagnia che uccide l'agente e costringendo i fratelli a seguirlo per un incontro con il Generale. Lisa comunica al Generale le sue dimissioni dalla Compagnia, Gretchen, minacciata da Don Self e T-Bag che hanno in ostaggio la sorella e la figlia, viene obbligata l'ex agente dell'FBI a trovare un nuovo acquirente per Scylla. Sucre, tornato però indietro insieme a Sara, a salvare i compagni prigionieri e l'uomo della Compagnia viene ucciso. Mahone pare invece aver deciso di seguire il piano di Michael ed essere scappato. Gretchen accompagna Don Self da Patrick, l'intermediario del nuovo acquirente, ma questo informa Self che Scylla non era completa; Michael infatti, prima di consegnare Scylla, ha tolto un piccolo circuito che è però parte integrante di Scylla. Michael recupera il circuito elettronico nel bagno del magazzino e viene contattato da Don Self a cui invita di venirselo a prendere.

Il Generale rivuole indietro Scylla e sguinzaglia i suoi uomini per tutta la città. Don Self, resosi conto dell'incompletezza dell'oggetto da lui posseduto, decide di stanare Michael dal magazzino nel quale si nasconde, in modo da mettere le mani sul pezzo mancante da lui nascosto. I metodi utilizzati dall'agente sono esasperati: attraverso un fucile speciale spara nell'edificio dei bossoli dai quali fuoriesce del gas ma Lincoln, con il solito tempismo, lo ferma. I fuggitivi e il traditore hanno modo di confrontarsi e, quest'ultimo, propone a Michel una collaborazione, spiegandogli che c'è un compratore disposto a pagare una grossa cifra in cambio di Scylla. Il ragazzo sembra essere interessato. Alex non è scappato ma ha contattato la sua ex partner dell'FBI Felicia, la quale sta cercando di convincere Mark, il vecchio sottoposto di Alex ai tempi della caccia a Michael ed ora salito di grado, ad aiutarlo nella lotto contro la Compagnia facendolo parlare con il procuratore generale. Sucre, intanto, si è nascosto nel bagagliaio della macchina di Don Self riuscendo così a procurare a Michael l'indirizzo preciso nel quale Gretchen e l'agente si nascondono: un hotel malmesso frequentato da gente poco raccomandabile. Michael, Sara e Lincoln si recano sul luogo e preparano un agguato. T-Bag è impegnato a sorvegliare la sorella e la figlia di Gretchen, mentre si tiene costantemente in contatto telefonico con i compari; Improvvisamente, suona alla porta un venditore di Bibbie dall'aria innocua ma T-Bag riconosce un anello di dubbia provenienza al dito dell'uomo e, sospettando che possa essere qualcuno mandato dalla Compagnia, decide di bloccarlo minacciandolo con la pistola. Sucre riesce ad infiltrasi nell'hotel avendo uno scontro diretto con Gretchen, la quale proprio prima di avere la meglio, viene buttata giù dalle scale da Sara; Gretchen scappa dall'hotel dall'ingresso principale dove sono arrivati gli uomini della Compagnia che erano riusciti a stanarla riuscendo a rubare una macchina. Don Self, dopo essere scappato dalla camera a causa dello stesso gas lacrimogeno da lui usato per stanare i fuggitivi, cerca la via di fuga attraverso la scala antincendio precedentemente manomessa da Michael, il quale riesce finalmente ad impossessarsi di Scylla; Mentre fugge via stringendo il bottino tra le mani, Michael ha una nuova crisi, più violenta delle precedenti, e si accascia a terra perdendo i sensi. Don Self lo raggiunge rapidamente e s'impadronisce nuovamente dell'oggetto venendo poi recuperato da Gretchen. Alcuni uomini della Compagnia che inseguivano Don Self caricano Michael su un furgono. Don Self riesce a mettere le mani sulla parte mancante di Scylla, quella cioè che Michael aveva nascosto nel bagno del magazzino, grazie a dei visori ad ultrasuoni sparati assieme ai lacrimogeni. Ora il database è completo ed è pronto per essere venduto. Durante le trattative con l'intermediario Vikan, Don Self decide improvvisamente di sparare a costui ed ai suoi scagnozzi, in modo da eliminare ogni percentuale sulla vendita ed intascare così l'intera somma di denaro. T-Bag si fida del suo istinto ed è convinto che l'uomo che ha segregato non sia un vero venditore di Bibbie, anche se tutte le prove gli danno torto. Le parole misericordiose di Rita, la sorella di Gretchen, e la disperazione sul volto del soggetto che sta minacciando lo fanno cedere facendogli inoltre comprendere di poter essere una persona migliore; stupisce quindi la donna ordinandole di scappare assieme alla bambina e decide poi di liberare l'ostaggio che, sfortunatamente si rivela essere realmente un uomo della Compagnia che lo stordisce. Miichael si risveglia intontito in un laboratorio mentre viene sottoposto ad alcuni esami. Alex, dopo aver appreso da Lincoln del fallimento della missione, viene incastrato da Mark che non ha intenzione di metterlo in contatto con il procuratore generale ma che invece lo cattura; Alex ringrazia comunque l'agente Lang per il suo aiuto in ogni momento. Lincoln si presenta dal Generale e viene informato della possibilità che la Compagnia ha di curare superbamente Michael, a patto che lui collabori al ritrovamento di Scylla; A supporto della sua richiesta, il Generale consegna a Lincoln una cartellina denominata "Tombstone II" (Lapide II).