Una donna si trucca coprendo un grosso graffio sulla guancia sinistra. Nel carcere di Sona, Michael assiste a un combattimento tra due uomini che termina con la morte di uno dei due. Lincoln viene a sapere che Sona è il peggior carcere del Paese in cui sono rinchiusi tutti coloro che le altre prigioni si sono rifiutate di prendere e che, in seguito a una rivolta, è privo anche di personale di sorveglianza interno e la unica supervisione è limitata ad un perimetro oltre le mura del carcere. Al consolato gli viene però assicurato che l'indomani il fratello sarà trasferito in un'altra struttura. Bellick, in condizioni spaventose, chiede dell'acqua ma viene maltrattato e deriso dagli altri detenuti; Un uomo però, da poco in quel carcere, tenta di aiutarlo. Mahone comincia a subire gli effetti provocati dalla sua tossicodipendenza e ferma Michael dicendogli che dovrà testimoniare in suo favore aggiungendo inoltre che era all'oscuro dei piani della Compagnia e che ha fatto soltanto ciò che gli era stato ordinato. Michael gli risponde che gli ha ucciso il padre e che quindi non ha nessuna intenzione di allearsi con lui. All'esterno della prigione una giovane donna chiede che il corpo del marito venga portato fuori. Lincoln si incontra con Michael che gli chiede notizie di Sara: Lincoln gli dice che sinora non è riuscito a rintracciarla. Rientrato nel cortile, viene condotto nella cella-suite di Lechero, il boss del carcere: l'uomo dice a Michael che è a conoscenza della sua storia e che a Sona non verrà trattato come una superstar. Mentre a Bellick e al suo amico viene ordinato di pulire i bagni, entra nella prigione una vecchia conoscenza: T-Bag. Michael riceve una visita di un uomo che afferma di poterlo aiutare e che se si trova a Sona c'è un motivo e di non ignorarlo. Successivamente, si imbatte in un altro detenuto che lo accusa di avergli rubato della droga e che lo vuole sfidare presto in combattimento. Lincoln continua a cercare Sara ed è costretto a riconoscere un cadavere che si rivela essere fortunatamente di un'altra donna. L'amico di Bellick, in preda alla disperazione, tenta di scappare dal carcere ma viene colpito all'esterno dalle guardie. Nei sotterranei di Sona, Bellick si imbatte in un uomo misterioso che gli affida dei bigliettini di carta in cambio di alcuni pezzi di carne. Lincoln riceve una telefonata di LJ che gli comunica di trovarsi a Panama assieme a Sara e gli dà appuntamento presso un ristorante. Michael è costretto a combattere e soltanto grazie ai consigli e all'intervento di Mahone che uccide il suo avversario, esce vivo dalla sfida e perciò vincitore. Nel luogo dell'appuntamento Lincoln trova ad attenderlo la donna con un graffio sulla guancia che gli raccomanda di rispondere al telefono che gli viene portato. All'esterno di Sona, la donna che reclamava il corpo del marito, attende che vengano portati fuori gli ultimi detenuti morti: rovista quindi nelle loro tasche e prende il biglietto che Bellick aveva messo nella tasca dell'avversario di Michael. Lo stesso Michael legge il biglietto che Bellick aveva messo nella sua tasca. Lincoln fa nuovamente visita al fratello e gli dice che delle persone vogliono che faccia evadere un certo James Whistler altrimenti moriranno sia LJ che Sara, già loro ostaggi.

Michael chiede a McGrady, un giovane detenuto del carcere con cui ha fatto amicizia, notizie circa James Whistler: il ragazzo gli dice che sinora nessuno a Sona è riuscito a incontrarlo ma che tutti però lo stanno cercando perché su di lui c'è una sorta di taglia. L'uomo infatti ha ucciso durante una rissa il figlio del sindaco di Panama City e quest'ultimo ha promesso un nuovo processo con un giudice "amico" al detenuto che vendicherà la sua morte. Nel carcere intanto la situazione comincia a diventare incandescente dopo che Sammy, uno degli uomini di Lechero si scontra con un altro prigioniero e rovescia l'unica botte di acqua disponibile. Michael si avvicina a Bellick e gli chiede chi gli ha ordinato di mettere il bigliettino nella tasca; in cambio di un po' di acqua, l'ex-secondino gli indica dove si trova l'uomo misterioso. Michael si reca nelle fogne e si presenta a Whistler il quale afferma di essere innocente. Lincoln ha un nuovo appuntamento con Susan B. Anthony, la donna che lo ha ricattato, che dopo avergli comunicato che le minacce sono inutili, gli elenca i dettagli del loro "accordo". Sucre, ripresosi dopo il collasso, acquista una pistola deciso a rintracciare Maricruz. Raggiunto Sona, punta l'arma contro Bellick il quale gli confessa che in realtà non ha mai rapito la ragazza ma che l'ha soltanto costretta a lasciare la casa in cui si trovava. Mahone dopo aver chiesto a McGrady notizie di Whistler, si reca subito nelle fogne della prigione e forza il nascondiglio del detenuto. Lincoln fa una nuova visita al fratello che gli dà il misterioso foglietto di Whistler e gli dice di riferire alle persone che hanno rapito LJ e Sara che farà il possibile per portare fuori dalla prigione quell'uomo, anche a costo di morire nel tentativo. Tornato in città, Lincoln incontra casualmente Sucre che gli dice che tornerà immediatamente a Chicago; notando poi la pubblicità su un pullman, intuisce che il termine "Versailles", presente nel bigliettino di Whistler, si riferisce al Banco de Versailles, un istituto bancario dove si dirige immediatamente; qui nota la ragazza che il giorno precedente reclamava a Sona il corpo del marito defunto. La donna si presenta alla banca come la moglie di Whistler e ritira il contenuto di una cassetta di sicurezza da una certa signora Vera Madrid, altro nome scritto sul bigliettino di Whistler; Una volta uscita, Lincoln le si avvicina e le prende quanto appena recurato: una guida sugli uccelli. Bellick riferisce a T-Bag che ha delle informazioni per Lechero: probabilmente il giorno precedente si è imbattuto in Whistler. Michael intuisce che l'uomo è in pericolo e si reca nelle fogne dove oltre a Mahone è stato raggiunto anche da due uomini di Lechero. Con Whistler momentaneamente in fuga, Michael chiede a Lechero di dire ai suoi uomini di non toccarlo, ricevendo una risposta negativa. Nel frattempo i detenuti iniziano una rivolta contro il capo a causa della mancanza di acqua. Michael con un'esplosione fa in modo di riattivare la circolazione dell'acqua all'interno del carcere in modo da sedare la rivolta e quindi favorire la figura di Lechero stesso. Il boss si mostra così disponibile a dargli fiducia e gli promette che Whistler non verrà toccato. Sucre, resosi conto che non potrà offrire a Maricruz il futuro che merita, le dice addio. Lincoln riceve una nuova visita da parte di Susan B. che, dopo aver redarguito l'uomo sul limitarsi a fare i compiti assegnatigli, si appropria della guida sugli uccelli; In realtà l'uomo ne ha acquistato una copia e ha nascosto in una tasca dei pantaloni la guida originale. Con i detenuti concentrati sulla presenza di acqua in abbondanza, Lechero è libero di violare le sue stesse leggi ed eliminare l'uomo responsabile della rivolta, annegandolo. Michael comunica a James di non avere idea di come fare per evadere.

Sucre si reca da Lincoln in cerca di denaro, ma si rifiuta di aiutarlo a cercare Sara e LJ. Intanto, Michael capisce che Lechero non è interessato ad una tregua. Lincoln quindi fa visita a Michael e gli mostra una foto con Sara che indica un punto preciso sul quotidiano che ha in mano: le parole "Santa Rita" che potrebbero essere un'indicazione sul luogo dove è tenuta prigioniera insieme a LJ. Lincoln dice a Susan che Michael aiuterà Whistler solo quando potrà parlare con Sara. Ma Susan si rifiuta. Michael scopre nel frattempo che Lechero è in possesso dell'unico telefono disponibile a Sona. Mahone incontra l'avvocato d'ufficio che si sta occupando del suo caso, il quale gli riferisce che il processo avverrà a giugno, cioè da lì ad un anno. E l'eventuale intervento in tribunale di Michael in suo favore, non lo aiuterà, dato che anche lui è a Sona. Mahone allora lo implora di procurargli almeno le sue medicine, ma l'avvocato, credendolo un drogato, se ne va. Mahone cerca della droga all'interno del carcere, ma fallisce anche in questo caso. Ma trova comunque uno strano alleato: Whistler, che va da lui a chiedere informazioni su Michael, del quale non si fida del tutto. In seguito, Whistler riceve una visita da parte di Sofia, la quale gli riferisce che il libro le è stato portato via dal fratello di Michael. Whistler, mettendo tutti i pezzi insieme, le dice di non preoccuparsi. Quando Sofia firma il registro all'uscita dal carcere nota che anche Lincoln è andato a Sona per far visita a Michael e scopre il suo indirizzo. Whistler si confronta con Michael riferendogli che il libro gli è di vitale importanza in quanto sono indicate le coordinate in cui ha, a sua insaputa, condotto un uomo della Compagnia tempo prima ma il giovane, vedendolo così interessato glielo nega mantenendolo come oggetto di scambio una volta fuori. Lincoln obbliga Susan a mettere in contatto Michael, che facendosi aiutare da T-Bag era entrato temporaneamente in possesso del telefono di Lechero, e Sara; La donna gli rivela alcuni indizi su dove sono tenuti prigionieri lei e LJ. T-Bag sta architettando un piano per diventare il secondo di Lechero, mettendo quest'ultimo contro la sua banda. Michael indirizza Lincoln nel posto dove possono essere richiusi i loro cari e, una volta recatosi sul posto, riesce a trovarli ma a causa di una colluttazione non fa in tempo a liberarli, vedendoli poi trascinati su un furgone. Lincoln riferisce poi l'accaduto al fratello. Sucre si ubriaca di fronte alla stanza d'albergo di Lincoln. Susan, irritata dal comportamento di Lincoln, gli fa recapitare un pacco nel seminterrato dell'albergo che l'uomo apre rimanendo scioccato.

Lincoln, scioccato, trova la testa decapitata di Sara nel pacco lasciatogli da Susan; In visita al fratello, nasconde al fratello la verità temendo di poter perdere LJ. Michael gli dice di mettersi in contatto col becchino della prigione perché potranno avere un vantaggio dalla sua collaborazione. Lincoln si incontra quindi con Susan la quale gli dice che sono come dei soldati in guerra e che, se non faranno ulteriori errori, la vita di LJ sarà salva; la donna inoltre gli chiede la guida sugli uccelli che Lincoln aveva sottratto alla ragazza di Whistler. Michael chiede in prestito a McGrady la catenina con una croce che indossa. Poco dopo nel carcere viene a mancare la corrente elettrica. Mahone inizia ad avere delle allucinazioni con protagonista Haywire; viene quindi avvicinato da Michael il quale si mostra ora disponibile a fargli prendere parte al piano: per iniziare a collaborare dovrà recuperare un pennarello nero. Sofia fa visita a Whistler e gli dice che sa tutto riguardo all'evasione con Scofield. Lechero, indispettito per la mancanza di corrente, si rivolge a Michael il quale gli dice che per riparare il danno è necessario lavorare fuori le mura di Sona. Dopo aver ottenuto l'ok da parte del colonnello, Michael dice che lo aiuterà ma in cambio pretende una certa cella della prigione. Bellick si intromette e prende parte alla squadra che scaverà per riparare il danno, convinto che Michael gli nasconda qualcosa. Mentre a Mahone viene offerta della droga da uno spacciatore, Bellick dice a Lechero che Scofield lo sta sicuramente imbrogliando: il boss controlla però la buca dove Bellick sostiene ci sia nascosto qualcosa, ma in realtà trova soltanto del nastro isolante. Lechero però segue Michael anche nella centrale elettrica della prigione e il ragazzo è costretto ad improvvisare per non far scoprire il trucco adoperato per far mancare la corrente utilizzando la catenina di McGrady. T-Bag, interessato al commercio dello spacciatore-scagnozzo di Lechero, lo uccide in modo da prendere il suo posto, facendo sembrare la morte un'overdose. Lincoln incontra il becchino con Susan B. ma quest'ultima, di fronte alle sue richieste, lo uccide. Mentre Bellick viene torturato da Lechero, Mahone, che continua ad avere delle allucinazioni con protagonista Haywire, si reca da Michael con in corpo la droga offertagli da T-Bag: lo minaccia con un coltello avendo compreso che si è preso gioco di lui e che non vuole renderlo partecipe veramente dell'evasione. Lincoln fa visita al fratello e gli riferisce che hanno un nuovo alleato. Sucre, il nuovo becchino, provvederà infatti a spruzzare le recinzioni della prigione col kesslivol, un composto chimico che elimina gli odori causati dalla decomposizione del corpo ma che, a una certa temperatura, è in grado di corrodere l'acciaio. Sucre lo sta infatti spruzzando sulla recinzione proprio a pochi metri dalla finestra della nuova cella di Michael.

Michael rifiuta la proposta di Lincoln di preparare un mezzo di trasporto per l'indomani pomeriggio poiché ha deciso di evadere in pieno giorno: sfrutterà infatti il riverbero del sole che, colpendo una tettoia, impedisce una visione ottimale ad una delle due guardie che sorvegliano la prigione dalle torrette mentre stanno cercando un modo per arginare la seconda. A Sona intanto arriva Tyge, un nuovo detenuto che pare conoscere Whistler e che cerca di scoprire cosa sta tramando assieme a Michael. Sucre viene fermato in città da alcuni uomini che in cambio di 5.000 dollari gli chiedono di far entrare della droga all'interno del carcere. Lincoln e Sofia si dirigono nel posto prefissato per lasciare l'auto ma vengono fermati da delle guardie che gli spiegano come quella zona sia una fascia di rispetto della prigione vietata ai civili; Si recano quindi ad acquistare alcuni oggetti che nascondono all'interno di un contenitore-frigo che sotterrano sulla spiaggia, definendolo "Piano B"; Lincoln mostra qualcosa sul fondo del contenitore a Sofia prima di sotterrarlo. Michael intanto lavora assieme a Whistler su un forno a microonde rubato per fare in modo che crei una interferenza con gli apparecchi elettronici, compreso il televisore della seconda guardia delle torrette, molto interessata alle partite di calcio. Mentre se ne sta accertando con un binocolo, un raggio solare lo colpisce e la guardia immediatamente spara convinta di avere puntato contro un fucile di precisione. Michael riesce a evitare i colpi ma scatta immediatamente l'allarme all'interno della prigione. Sopraggiungono le guardie che iniziano a colpire i detenuti in modo da conoscere il colpevole. Michael si fa avanti e sta per essere ucciso quando interviene Whistler che afferma che stava semplicemente osservando gli uccelli; come prova la guida che tiene nella tasca dei pantaloni; Le guardie prima di andarsene hanno però incatenato le porte della cella di Michael stravolgendo il suo piano. T-Bag riesce nuovamente ad aiutare Lechero, ma questi sembra essersi stancato delle continue morbose attenzioni dell'uomo. Sucre riesce a nascondere il pacchetto ricevuto ma si attira i sospetti di una guardia; Il pacchetto viene ritirato da Sammy mentre Sucre viene obbligato a posizionarne un altro. Tyge si incontra con Whistler e dice di averlo già incontrato a Nizza, in compagnia dell'ambasciatore, venendo puntualmente smentito dal diretto interessato; Queste rivelazioni insospettiscono Michael. Mahone, infine, mostra a Michael che anche la seconda guardia ha un punto debole in quanto prima di entrare in servizio beve sempre un caffè e pertanto arrivando al suo bicchiere la si potrà mettere fuori gioco.

Michael continua ad elaborare il piano di fuga da Sona, chiarendo a Whistler e Mahone che si fuggirà di pomeriggio. Per fare ciò, devono riuscire a distrarre le due guardie di vedetta, oltretutto devono passare dalla cella che per prima dà verso la terra di nessuno, niente di meno che la cella di Sammy e dei suoi alleati. Lj viene informato da Susan riguardo alle torture subite dalla donna mentre era nell'esercito e di non provare a fare gesta eroiche. Mahone intanto viene raggiunto a Panama dall'agente Lang, che gli dice di aver pattuito un trasferimento in un carcere americano di minima sicurezza, per una pena di 8 anni, in cambio di una confessione contro il governo nella cospirazione Burrows. Mahone rifiuta e se né va, sicuro di evadere tra poche ore. Tygge, dopo aver riferito a Michael di aver visto Whistler non con un ambasciatore ma in un hotel a Nizza chiamato Ambasciador come dipendente, viene ucciso. Proprio Whistler è colui che viene accusato dell'omicidio, mandando così momentaneamente all'aria l'evasione. Lechero, ovvero Norman, rivela al neo incolpato la storia per cui è iniziata la sua carriera criminale e, essendo colpa di persone benestanti, non gli interessano gli amici di Whistler fuori dalla prigione. Lincoln, Sophia e Sucre procedono con il piano: devono riuscire a far addormentare una delle due guardie dandogli una bevanda drogata, e grazie soprattutto a Sophia, riescono a scambiare il bicchiere della guardia con uno contenente del sonnifero; Nel mentre, Lincoln riceve una chiamata da Susan e, preso dall'adrenalina del momento, involontariamente le riferisce che l'evasione è stata anticipata a meno di un'ora. Il piano di Michael era di evadere prima di quanto stabilito con la donna ed organizzare un secondo scambio preparandosi con calma. Susan, stanca delle menzogne di Lincoln, sta per uccidere LJ ma viene fermata proprio da Lincoln che le rivela tutta la verità, oltre al fatto di non aver raccontato a Michael della morte di Sara. Nel mentre Michael trova nella cella di Mahone un coltello sporco di sangue e, anche se l'ex agente nega l'uccisione, Scofield va da Lechero per accusarlo, in modo da lasciar libero Whistler ed evadere durante la partita di calcio del pomeriggio, quando tutti i detenuti saranno impegnati. Sentendosi però in trappola, Mahone accetta l'offerta della Lang, e così viene portato via da Sona; Lechero decide quindi di farsi giustizia da solo e, quando oramai Whistler sembra spacciato, il boss uccide uno dei suoi alleati, accusandolo di averlo tradito per aver preso da Augusto, il suo uomo d'affari fuori da Sona, dei sigari che solo lui prima poteva ricevere. In realtà quei sigari erano di Sammy, che T-Bag era quasi riuscito ad incastrare con la, non ricevuta, collaborazione di Michael. Whistler così è salvo ma la partita di calcio viene annullata a causa dell'accaduto. Intanto Lincoln va a Sona e, non riuscendo a soddisfare la richiesta di Michael di vedere nuove foto di Sara, gli confessa la verità sulla sua morte. Michael cade in una depressione improvvisa, che lo porta a decidere di vendicarsi di Whistler sfidandolo a morte con la zampa di pollo nel cortile, sotto l'occhio di Lechero.

Michael dopo aver sfidato Whistler gli spiega che è stato solo un trucco per distrarre i carcerati ed avere 15 minuti di tempo per poter fuggire. Tentano la fuga come stabilito dato che la guardia Hurtado ha bevuto il caffè drogato ed è svenuto, ma a causa di una nuvola Michael si accorge di non essere più protetto dal bagliore che li copriva dallo sguardo vigile dell'altra guardia. Tornano in cella e vengono costretti da Sammy a scendere in cortile ad affrontarsi. Nel frattempo Lincoln è preoccupato che al momento dello scambio Whistler tenti la fuga, Sucre si offre di andare al posto di scambio e spiare il furgone dei rapitori di LJ. Qui Susan spiega a LJ che molto probabilmente verranno uccisi tutti quando lei avrà Whistler. Mahone viene portato in un albergo per sostenere l'interrogatorio con la polizia panamense e poter essere trasferito negli USA. Bellick sembra colpito dalla notizia della morte di Sara e continua a dichiarare il suo sconforto a Michael che lo evita. Michael e Whistler si affrontano colpendosi a vicenda, ma hanno la speranza che Lechero fermi il combattimento visto che Michael ha dichiarato di aver già sistemato le cose con Whistler. Lechero non sente spiegazioni e vuole uno dei due morto. Le guardie scoprono Hurtado svenuto e notano la corda di fuga calata da una cella di Sona. Irrompono così in prigione e fermano lo scontro tra Michael e Whistler quasi giunto a conclusione, con Whistler ad un passo dall'uccidere Michael con un sasso.Mahone è in albergo ripulito e lavato ma in piena crisi di astinenza. Lang e Sullins, i suoi ex colleghi dell'FBI scoprono il suo problema con la droga e gli dicono che l'interrogatorio avverrà il giorno seguente di mattina. Mahone sembra non essere in grado di sopportare l'attesa a causa del suo bisogno di droga. Il colonnello Escamilla e i suoi soldati accusano Lechero di aver perso il controllo della prigione e uccidono Papo. T-Bag spera di poter diventare il rimpiazzo di Lechero visto che quest'ultimo viene pubblicamente privato dei suoi poteri dal colonnello Escamilla, che rivela inoltre tutte le agevolazioni che Lechero ha avuto a discapito dei detenuti, creando malcontento tra gli stessi. Lechero e Sammy ipotizzano che il tentativo di fuga sia opera di Michael e lo vanno a prendere in cella per interrogarlo e ucciderlo. Pike dice a Susan che la fuga è fallita, i rapitori decidono quindi di andarsene dal posto di scambio, ma Sucre li ferma causando un incidente tra la sua macchina e il furgone. Interviene in quel momento Lincoln, che ha abbandonato Sofia in quanto è stato minacciato dalla stessa con una pistola, uccidendo un rapitoei e prendendo in ostaggio Susan. Ma è tutto inutile visto che un altro rapitore ha in ostaggio LJ e lo minaccia di morte. Lincoln, convinto da Susan che loro sono preparati a morire a causa del loro lavoro, è costretto a lasciarli fuggire, ma riesce ad ottenere un'altra possibilità per liberare Whistler e riavere suo figlio; Una volta partito il furgone della donna nota però a terra tre sacche per cadaveri. Lechero invece di uccidere Michael gli confessa di voler fuggire con lui e gli salva la vita in cambio di un posto nel prossimo tentativo di fuga. Nel frattempo Whistler ha un incontro in prigione con Susan dove le comunica di poter concedere ai fratelli ancora quattro giorni per evadere; I due discutono anche della tempistica per sistemare una qualche faccenda una volta usciti mentre Michael segue di nascosto il dialogo dalla sua cella.

Lincoln dice a Michael che hanno a disposizione altri giorni per evadere e che al punto di scambio ha visto tre sacche per cadaveri, evidentemente destinate a loro due e LJ. Michael non riesce però a perdonare il fratello per avergli mentito riguardo a Sara. Susan, ovvero Gretchen, riceve la visita del generale, l'anziano che le ordina di fare un'irruzione a Sona e di distruggere ogni cosa, il piano "Fuoco e fiamme"; Poco dopo la donna lo riferisce a Whistler al quale aggiunge inoltre di uccidere Scofield. Sofia riceve la telefonata del proprietario di un appartamento affittato a un certo James Whistler; la donna si reca poi nel posto e qui nota dei documenti sminuzzati ed un passaporto dove il suo compagno risulta chiamarsi Gary Miller. Arriva però immediatamente Susan che intima alla donna di starne fuori. Mahone racconta all'agente Lang di quando ha iniziato a drogarsi a causa di Shales e la supplica di procurargli alcune pasticche in modo che possa presentarsi all'udienza in buone condizioni. Whistler sta per pugnalare Michael quando arriva Lechero con il quale i due avevano un appuntamento. Il piano del boss prevede infatti di scavare il tunnel che collegava l'ex-blocco B della prigione al blocco A. Whistler, poiché si avvicina l'ora dell'irruzione, comincia però a mostrarsi molto nervoso. Lincoln e Sucre, intanto, prendono in affitto una casa nel bosco e registrano il suono di alcuni colpi di pistola. Michael, visto il rifiuto di Lechero di fargli usare il telefono, chiede a McGrady di far recapitare tramite il padre un messaggio per Lincoln. Whistler dice a Sofia di stare lontana da Lincoln; la donna gli rivela quindi di essere a conoscenza dell'appartamento ma l'uomo nega assolutamente. Lincoln riceve il messaggio di Mike che recita "non tornare a casa per cena" che nel loro linguaggio adolescenziale significava di guardarsi le spalle; Sofia, intanto, lo raggiunge e gli racconta sia del passaporto di James sia della raccomandazione che il compagno le ha fatto; Poco dopo, come prevedeva il fratello, vengono presi di mira da alcuni uomini di Susan, ma Lincoln riesce a disarmarli e ad uccidere uno di loro che aveva preso in ostaggio la ragazza. L'agente Lang non fa in tempo a consegnare le pasticche a Mahone per l'udienza e l'uomo comincia a comportarsi di fronte i giudici ovviamente in maniera strana. Lincoln telefona a Michael sul cellulare di Lechero ma a rispondere è Sammy; Lechero, dopo aver redarguito Sammy sull'utilizzo del cellulare, fa lo stesso con Michael prima di allungargli il telefono. Mentre Michael continua a nutrire dei dubbi riguardo a Whistler, la telefonata di Lincoln sulla scampata esecuzione gli fa intuire quanto ormai non siano più necessari alla Compagnia e che la stessa è intenzionata ad estrarre Whistler da sola. Dopo pochi istanti un paio di elicotteri arrivano a Sona sparando alle guardie; Whistler raggiunge il tetto ed aspetta una fune per l'evasione ma Michael lo raggiunge e, dopo una colluttazione, i due si aggrappano alla fune. Il ritardo procurato dall'intervento di Michael dà la possibilità alle guardie di schierarsi costringendo così gli elicotteri ad annullare la missione e lasciare quindi Whistler a Sona. Susan sa che questo fallimento non sarà perdonato come il primo. Lang si scusa con Mahone per non essere arrivata in tempo e gli comunica di doverlo riportare a Sona. Subito dopo la fuga degli elicotteri i carcerati vengono radunati in cortile e fa il suo ingresso in prigione il generale Zavala che prende immediatamente di mira Michael al quale dice che dovrà presto dire addio a Sona e lo scorta all'esterno.

Il generale Zavala conduce Michael nel suo ufficio per interrogarlo ma il ragazzo nega qualsiasi coinvolgimento con le recenti tentate evasioni. Lo porta quindi in una gabbia ricoperta di plastica all'esterno in modo da costringerlo a cooperare. Lincoln viene portato via da Susan che, visti gli ultimi sviluppi gli fa vedere per pochi momenti il figlio LJ per farlo considerare ancora parte del piano. Mahone torna a Sona e l'agente Lang, prima di lasciarlo, gli regala un portafortuna che apparteneva al padre dimostrandogli il suo amore. Bellick si rifiuta di pulire il vomito di un altro detenuto e per questo Cristobel gli lancia la zampa di gallina. Sucre è costretto a portare dentro la prigione un altro pacchetto. Mentre Michael continua a sopportare il caldo asfissiante della gabbia in cui è stato rinchiuso, Whistler e Lechero continuano a lavorare per la fuga. T-Bag, intanto, ha intuito qualcosa e chiede all'australiano di prendere parte all'affare; in cambio farà modo che esca di scena Sammy che potrebbe risultare di ostacolo. Sucre, dopo aver litigato con Lincoln, viene contattato da Susan che gli offre dei soldi in cambio di informazioni su Lincoln; In realtà i due si erano messi d'accordo per avvicinarsi alla donna. Michael viene convinto dal generale Zavala a dirgli la verità: nonostante il generale si mostri inizialmente parecchio scettico, si muove per trovare conferma alle parole del ragazzo. Convoca nel suo ufficio quindi anche Whistler che è costretto a fare il nome di Gretchen Morgan per evitare di essere torturato. Grazie alla collaborazione di Lincoln, la donna viene portata a Sona dove,:dopo aver resistito da professionista ad alcune tortura non facendo altro che aumentare i sospetti del colonnello Zavala, confessa di essere semplicemente incaricata di tenere in custodia LJ e rivela il posto in cui è tenuto il ragazzo, conducendovi il colonnello. Arrivati sul posto, riesce però facilmente a liberarsi delle guardie che la tenevano e ad uccidere il generale; Subito dopo la donna chiama Lincoln. Bellick, grazie a un espediente, riesce a sconfiggere Cristobel. Mahone, in preda alla crisi di astinenza, rifiuta la droga offertagli da T-Bag. Michael e Whistler vengono a sapere della fine del Generale e sono costretti perciò a tornare in carcere dove Michael inizia ad avere ancora più sospetti sell'uomo che deve far evadere. Sammy apre il pacchetto che gli è stato mandato da Augusto e scopre al suo interno una pistola, dovendo ora scegliere se eliminare Lechero.

Nel piano di evasione prende parte anche T-Bag. Sammy prende il posto di Lechero nella gestione del carcere minacciandolo con la pistole e come prima cosa decide di offrire una cassa di rum a chi gli porterà Michael Scofield. T-Bag invita Bellick ad evadere con lui e con gli altri a patto che affronti Sammy e lo elimini. Susan dà a Sucre un assegno circolare da 25000 dollari per le informazioni ricevute. Michael mette alla prova Whistler utilizzando gli appunti contenuti nel suo libro sugli uccelli. Lincoln, con l'aiuto di Sofia, si reca da un uomo di nome Oswerto per procurarsi un ordigno esplosivo. L'incontro tra Bellick e Sammy ha inizio e vede quest'ultimo vicino alla vittoria quando viene avvertito da uno dei suoi scagnozzi che Scofield si trova nei sotterranei. Arrivati sul posto riescono a bloccare Whistler e minacciano di ucciderlo se Scofield non dovesse uscire dalla stanza chiusa elettronicamente con una combinazione numerica. Sucre sale nell'auto di Susan e di nascosto posiziona l'ordigno esplosivo ricevuto da Lincoln sotto il sedile; Susan però gli dice che ha capito l'intenzione di Lincoln e Sucre di raggirarla e gli riferisce che l'assegno che gli ha dato è indirizzato a Maricruz Delgado, minacciandolo che la, senon dovesse collaborare, la donna potrebbe rischiare la vita. Mentre scende dalla macchina non riesce ad afferrare l'ordigno che così resta nell'auto di Susan. Michael decide di aprire la porta del sotterraneo e Sammy si accorge del buco creato nel soffitto; Michael gli rivela il piano di fuga e l'uomo decide di infilarsi nel buco per dare un'cchiata proprio nel momento in cui i puntelli cedono travolgendolo. Poi Mahone e Lechero fanno fuori gli scagnozzi di Sammy che vengono gettati nel cortile della prigione dal vecchio capo, facendo capire che ancora comanda lui. Anche Bellick fa ora parte del gruppo dei fuggitivi. McGrady chiede a Michael di portarlo con sé fuori dal carcere in cambio di un po' di soldi ma questi rifiuta categoricamente. Sofia, dopo aver ricevuto da Lincoln un pegno raffigurante la Tour Eiffel, località in cui la donna vorrebbe recarsi, decide di chiudere la sua storia con Whistler e getta i vestiti contenuti nel loro armadio; In un sottofondo di un borsone da pesca trova però un valigetta a combinazione. Lincoln dice a Michael che Sofia ha trovato un passaporto di Whistler dove risulta chiamarsi Gary Miller e che quindi non è un pescatore ma un impostore.

Michael e gli altri continuano a scavare il tunnel, ma quando comincia a piovere capiscono che dovranno uscire quella notte stessa a causa della conca che si è formata. Per riuscire nell'evasione, dovranno staccare la corrente, ma purtroppo c'è un generatore di emergenza che si attiva quando quello principale si blocca. Grazie all'aiuto di Sucre, Michael riesce a scoprire il lasso di tempo tra lo spegnimento e l'accensione dei due generatori: 30 secondi. Gretchen ha scoperto della bomba messa da Sucre nella sua macchina e minacciando Maricruz strappa all'uomo la confessione che Michael è insicuro se dare alla compagnia Whistler o no. Così, Sophia viene presa dagli uomini di Susan e, tramite una conversazione con tanto di tortura via telefono, questa dice che vuole immediatamente le coordinate da Whistler. Dopo ore passate sul libro, Whistler trova le coordinate e, dandone una metà a Susan, patteggia con la donna il resto dei numeri con la vita dei prigionieri e dei prossimi fuggitivi confidando nell'aiuto di Michael; La donna, riluttante, accetta ma da loro esclusivamente 24 ore per entrare in possesso delle coordinate complete, pena la morte di Sofia e LJ. Michael decide di portare con sé anche McGrady, accontentando la sua richiesta. Sucre riesce a mettere fuori uso le jeep dei soldati per la ronda notturma, ma, proprio quando sta per andare, viene fermato da una guardia che gli comunica che sul nome Jorge Rivera, la falsa identità di Sucre, c'è un ordine di arresto. Il tunnel è pronto, ma quando Michael comunica che ci saranno solamente 30 secondi per evadere, Lechero e T-Bag minacciano Whistler e si mettono in prima fila pronti a scappare seguiti da Bellick mentre Mahone, ritornato lucido dopo aver smesso di drogarsi, si allea con Michael. Lincoln deve occuparsi di far saltare la corrente, e rubando un autobus, riesce a distruggere il palo d'alimentazione della corrente di Sona, dando così il via all'evasione.

Lechero è il primo ad uscire, seguito da T-Bag e da Bellick; Michael non esce e viene esortato dai fuggitivi ancora nel tunnel a cui il ragazzo rassicura di non preoccuparsi. Improvvisamente, e molto prima dei 30 secondi, il generatore di emergenza si attiva e la luce torna facendosi sì che i tre malcapitati fuori dal buco vengano scoperti ancora nel bel pieno della "Terra di Nessuno". Le guardie sparano a Lechero che rimane ferito ad una spalla. Il piano di Michael era appunto questo, crearsi un diversivo e approfittare dello scompiglio. I tre catturati vengono obbligati a confessare all'interno delle mura di Sona, Bellick indica la via utilizzata da loro tre, ed elenca anche i prigionieri rimasti al loro interno ma ormai è troppo tardi, i militari trovano il tunnel vuoto e senza traccia degli evasi. Scofield, Mahone, Whistler e McGrady fuggono appena in tempo da Sona passando sotto i camion delle guardie e strisciando via dal buco nelle reti corrose tempo prima dall'acido spruzzato da Sucre. Lincoln si dà da fare per organizzare il trasporto. Le guardie scoprono il buco ma ormai i fuggitivi hanno diversi minuti di vantaggio. Si fa mattina. I quattro scappano attraverso la giungla circostante Sona in direzione della spiaggia dove incontrano Lincoln, rallentati da Whistler che cadendo si storge la caviglia. A questo punto i fratelli dissotterrano la scatola che Lincoln, insieme a Sofia, aveva sepolto in riva al mare qualche giorno prima contenente dei respiratori da sub. Il piano è arrivare in apnea fino ad una distanza di sicurezza e farsi raggiungere da Sucre sulla barca a largo della costa. McGrady non sa nuotare e deve farsi aiutare da Michael ma il problema principale è che Whistler ha perso il libro contenente le coordinate nella "Terra di nessuno". I cinque si immergono e le guardie, convinte di cercare una barca, non riescono ad avvistarli neanche al largo attraverso i binocoli. Il depistaggio però fallisce quando i militari trovano le scarpe dei fuggitivi, tolte per facilitare il nuoto, e capiscono che essi sono da qualche parte, nell'oceano ed avvisano la guardia costiera. I fuggitivi arrivano ad una boa e vi si aggrappano in attesa di Sucre, che è ancora a Sona alle prese con guai peggiori, ma in secondo piano rispetto alla cattura degli evasi e quindi lasciato ammanettato nell'ufficio. Una barca si avvicina alla boa ma, mentre i cinque temono il peggio, al timone c'è il padre di McGrady, che, arrivato al porto e vedendo ancora la barca ormeggiata ha fortunatamente navigato nella giusta direzione, carica tutti e li porta in salvo. Arrivati a terra McGrady e il padre si separano dagli altri, ed avviandosi verso il confine colombiano incontrano un posto di blocco della polizia. Michael, Lincoln, Mahone e Whistler si avviano invece in un luogo sicuro ma vengono raggiunti dagli agenti della Compagnia grazie ad un localizzatore inserito da Susan nel cronometro lasciato a Whistler durante l'ultima visita a Sona; Durante l'inseguimento i quattro raggiungono la baita nel bosco affittata da Lincoln e Sucre e nasce una sparatoria. Sucre, approfittando dell'evasione, tenta inutilmente di farsi rilasciare dalla guardia per il suo reato minore. Susan raggiunge la baita e scopre che la sparatoria era una copertura, ideata utilizzando le registrazioni degli spari fatte in precedenza da Lincoln e Sucre, per fuggire dal retro del fabbricato e far perdere le loro tracce; La donna viene ora ricattata da Lincoln, in possesso di qualcosa di loro interesse. I fuggitivi si recano in un magazzino abbandonato per effettuare lo scambio con Susan. Berrick viene interrogato dalle guardie ma non riesce a rivelare nulla e così, dopo che l'ex guardia sviene, arriva il turno di T-Bag; L'uomo, prima di venire torturato, trova il libro perso da Whistler ed incastra Sucre, appena rilasciato dal nuovo generale grazie al suo reato banale, ed ora riconosciuto ed arrestato come uno degli "Otto di Fox River". Lincoln decide di vendicarsi di Mahone per aver sparato al padre quando lavorava per l'FBI; L'uomo punta la pistola contro Mahone ma nel frattempo Whistler, che non vuole essere consegnato a Susan, fugge rubando un'auto ad un passante, dando modo di dileguarsi anche all'ex agente dell'FBI. Susan si sta inoltre dirigendo verso la loro posizione convinta di trovare Whistler.

Dopo un inseguimento, i fratelli riescono a catturare James e combinare lo scambio in un museo locale, un posto pubblico e dotato di metal detector. Sucre intanto continua ad essere torturato ma non tradisce l'amico neanche davanti alle minacce di morte. T-Bag truffa Lechero facendogli credere di poter corrompere una guardia per farli evadere da Sona ma in realtà lo soffoca con un cuscino, con la promessa di Lechero di farlo in fretta. Prima di venire ucciso, Lechero accetta e si fa consegnare dei soldi dalla prostituta che lo visitava in carcere, ed a cui T-Bag si era affezionato, donandone una parte ai detenuti di Sona come dono per diventarne, indirettamente, il nuovo capo. Sucre, dopo aver ricevuto una telefonata da Michael a cui dice addio di fronte alle guardie, viene richiuso nel carcere di Sona. Il piano di Michael riesce ed I fratelli riabbracciano LJ mentre Sofia, venuta a conoscenza dell'inesistenza delle fantomatiche coordinate, abbandona Whistler aggregandosi a Lincoln; Per uscire dal museo senza venire uccisi, Michael fa scattare l'allarme nascondendo dei souvenir nella tasca di Whistler che, una volta perquisito, viene fermato dalle guardie. Susan, stanca delle perdite di tempo, ordina ai suoi uomini di eliminare le guardie, dando vita così ad una sparatoria in cui l'unica a rimanere ferita è Sofia. Michael è pronto ad eliminare Susan sparandole alle spalle ma viene anticipato da una guardia che, sparando al suo furgone, la fa fuggire assieme a Whistler. Mahone si rilassa in un bar proprio di fronte ad una banca. Luis, ovvero McGrady, grazie ad uno stratagemma del padre, riesce a riabbracciare la sua famiglia in Colombia, dove viene accolto con una grande festa. Sofia viene portata in ospedale dove viene medicata senza problemi e riferisce a Michael di una valigetta di Whistler nel suo appartamento; Michael vi si reca immediatamente trovando dei documenti di un certo Jason Lief, residente a Scottsdale Arizona. Lincoln tenta di dissuadere il fratello dal vendicarsi di Susan ma l'uomo ha già deciso ed i due si separano, con Michael diretto ad uccidere la donna e Lincoln dedito a curare Sofia. Bellick e Sucre sono distrutti dall'essere stati incarcerati a Sona e soprattutto il portoricano in quanto sa di non poter mai più rivedere la sua donna. Mahone viene raggiunto al bar da Whistler a cui si allea nel suo progetto con Susan, avvertendolo della sicura vendetta di Michael.

Tre settimane dopo la fuga da Sona, Michael va in cerca di Whistler e Gretchen/Susan per vendicarsi della morte di Sara. Whistler, per conto della Compagnia, deve recuperare una scheda, con l'aiuto di Gretchen e Mahone, che si finge un autista. Fingendo di volerla acquistare per 50 milioni $, Whistler riesce a recuperarla ed uccide coloro che l'avevano sottratta alla Compagnia. Michael, dopo aver elaborato un piano e lasciato le sue memorie, trova Whistler nell'intento di fare una copia della scheda all'insaputa di Gretchen. Quando la donna compare, Michael cerca di ucciderla, ma si ferma quando scopre che Sara è ancora viva.

Alcuni giorni prima, il carcere di Sona ha preso fuoco e tra i detenuti che sono riusciti a fuggire vi sono T-Bag, Bellick e Sucre. Sucre e Bellick riescono a passare il confine e viaggiano insieme fino a casa, ma quando Fernando si reca all'ospedale per vedere sua figlia appena nata viene catturato dalla polizia assieme all'ex guardia carceraria.

T-Bag, tramite un contatto panamense, assolda degli uomini per attraversare il confine ed andare in cerca di Michael per vendicarsi di lui, ma viene tradito e lasciato nel deserto assieme all'uomo che gli aveva organizzato il viaggio. Pur ferito, il suo pensiero è quello di non farsi scappare il libretto sugli uccelli di Whistler che, ne è certo, o lo condurrà da Michael o condurrà Michael a lui.

Il generale della Compagnia scopre che la scheda non è quella originale ed, incolpando Gretchen, ordina che venga uccisa. Sarà un nuovo killer ad eseguire l'ordine: Wyatt Mathewson, che dovrà ritrovare la scheda originale e spazzare via tutti coloro che hanno avuto a che fare con Whistler. Mahone convince Michael a parlare con Whistler per sapere dov'è Sara. Whistler gli rivela che questa ha acquistato un biglietto per Chicago e che, in realtà, egli lavora per l'FBI per smantellare la Compagnia e per farlo deve accedere alla scheda, chiamata Scylla, che contiene il libro nero della Compagnia. Michael deve aiutarlo a trovare il luogo dove viene tenuto il computer in grado di decriptarlo e nel libretto sugli uccelli vi erano importanti informazioni che lo avrebbero aiutato a trovare tale luogo, ma in quel mentre Whistler viene colpito a morte da Wyatt. Mahone e Michael sono costretti alla fuga e Scylla torna nelle mani del generale. Lincoln, che si trova a Panama con Sofia e L.J., viene arrestato per aver ucciso un membro della Compagnia che, a sua volta, lo stava inseguendo per ucciderlo.

Wyatt si reca a casa dell'ex moglie di Mahone e, per farlo uscire allo scoperto, uccide suo figlio. Quando l'ex agente dell'FBI ritorna dalla sua famiglia viene fermato dai poliziotti che gli impediscono di entrare e viene arrestato in quanto ricercato. Anche Michael viene arrestato, l'agente della Sicurezza Nazionale Donald Self, tuttavia, gli propone un'alternativa a 15 anni in prigione: lavorare per lui per smantellare la Compagnia. Per questo occorrerà recuperare e decriptare Scylla, progetto a cui stava lavorando da anni anche suo padre, Aldo Burrows. Lincoln potrà aiutarlo perché l'FBI ha stretto un accordo con le autorità panamensi per fargli scontare la pena negli Stati Uniti.

Bruce Bennett, l'amico di famiglia di Sara, che già aveva aiutato Michael in passato, paga la cauzione per i fratelli e li porta da Sara, che si era rifugiata da lui. Sara e Michael sono felicemente riuniti e la donna mostra al compagno gli abusi subiti a causa della Compagnia. All'inizio Micheal e Lincoln non accettano la proposta di Don Self, ma quando Wyatt prova nuovamente ad ucciderli, i due fratelli si ricredono perché in ballo c'è anche la loro vita. Viene così formata una squadra formata da Michael, Lincoln, Sara, Mahone, Bellick e Sucre. A tutti vengono date nuove identità, rammentandoli di non provare a scappare, e Michael, conscio che non tutto si può nascondere, si sottopone al trattamento laser per rimuovere il suo peculiare tatuaggio.

L'agente Donald Self conduce il gruppo nel loro quartier generale, non prima di aver fatto indossare a tutti delle cavigliere GPS. Qui è presente un altro detenuto, con cui ha gli stessi accordi, che prenderà parte all'operazione insieme alla squadra capitanata da Michael: Roland Glenn, un hacker asiatico. T-Bag insieme al suo "compagno" panamense vagano esausti per il deserto. Poco dopo, viene attaccato dall'altro uomo che, affamato, vuole ucciderlo per nutrirsi, ma T-Bag ha la meglio e, riluttante, decide di fare lo stesso. L'operazione di recupero di Scylla passa attraverso il riconoscimento dell'uomo a cui è affidata la scheda, denominato "Custode" e del suo autista, che Mahone ricorda essere sempre in disparte. Mahone, grazie all'aiuto di Donald, che gli fornisce una lista di possibili indiziati, riconosce l'autista del Custode e seguendolo, trovano l'abitazione del Custode. Sara avvicina la domestica di quella casa e le inserisce nella borsa un congegno ideato da Roland, che consente di avere traccia di ogni onda elettronica e di registrarne i dati. Michael con una telefonata riesce a far avvicinare la domestica alla stanza in cui è contenuta Scylla, in questo modo il congegno di Roland riesce ad imprimere i dati su di esso. Per recuperare il congegno, Bellick e Mahone fingono di rubare la borsa alla domestica ma, sfortunatamente, la stessa l'ha lasciato in casa considerandolo un oggetto del suo capo. Michael e Mahone, allora, s'introducono nell'abitazione, distraendo con un allarme le guardie e recuperano il congegno. T-Bag incontra due ragazzi su un quad e si fa dare un passaggio fino a San Diego, dove con le indicazioni contenute nel libretto sugli uccelli di Whistler recupera una documentazione comprendente un fascicolo, delle tessere e una chiave, dopodiché si dirige a Los Angeles. Wyatt, dopo aver indagato inutilmente in tutti i carceri federali alla ricerca dei fratelli Burrows, si presenta da Bruce Bennet per avere informazioni sul nascondiglio degli stessi. Inoltre, si scopre che Gretchen è ancora viva, imprigionata e torturata dallo stesso Wyatt perché convinto che sappia ancora qualcosa. Arrivati al quartier generale, Roland scopre che il contenuto di Scylla è solo una parte, e che per essere letto ha bisogno di altre parti, da qui il nome Scylla che indica un mostro mitologico a sei teste, come ricordato dal padre dei fratelli. Mancano quindi da recuperare altre cinque schede in mano ad altrettante persone sconosciute. La puntata si conclude con Michael, di fronte ad uno specchio, sanguinare dal naso.

Michael, dopo aver scoperto che per trovare Scylla ci vogliono in tutto ben 6 schede, si scaglia contro Don Self in un acceso dialogo, accusandolo di non aver detto tutta la verità sull'operazione. Il tempo stringe e lo stesso agente comunica a Scofield, che dovranno trovare il prossimo Custode entro la giornata, altrimenti torneranno tutti in prigione. Insieme agli altri membri del team, riesce a decriptare una mail ricevuta dal primo Custode, che contiene un messaggio in codice riguardante un appuntamento con un altro Custode di Scylla. Così, per trovare la fonte originale della mail, Michael e Roland si recano in un edificio pubblico dove vi è una server room che monitora ogni file che passa in internet, registrandolo poi tramite l'indirizzo IP. Grazie anche all'aiuto di Sara, che procura loro il pass per entrare nella server room, i due riescono nell'intento, ma quando Sara viene scoperta, per salvarla Michael fa scattare l'allarme antincendio in modo da far evacuare l'edificio e darle la possibilità di fuggire. Lo stesso Scofield, però, commette un errore: rientrando nella server room chiude la porta ad allarme innescato e questa viene chiusa ermeticamente, facendo scattare l'aspirazione dell'ossigeno nella stanza come sistema difensivo per l'integrità dei server in caso di incendio. Poco prima che finisca l'ossigeno Lincoln riesce a salvarli distruggendo lo spesso vetro della stanza con un'accetta presa in prestito dai vigili del fuoco. T-Bag, dopo aver trovato diversi documenti riguardanti Whistler, va nell'appartamento di cui ha rinvenuto la chiave e lì cerca di scoprire di più su un assegno d'indennità intestato a Cole Pfeiffer, probabile altra identità di Whistler, garantitogli da una compagnia chiamata Gate. T-Bag si finge al telefono il suddetto Pfeiffer e riesce a scoprire che nell'azienda Gate tutti quanti lo stanno aspettando, in quanto considerato uno dei migliori venditori del mondo. Il pluriomicida evaso da due carceri, grazie anche al fatto che nessuno ha mai visto il viso di Cole Pfeiffer, capisce che questa è l'occasione buona per fare un po' di soldi e scoprire di più sui piani di Whistler. Mahone scopre la verità riguardo a quanto accaduto alla sua famiglia: il killer Wyatt ha ucciso il figlio Cameron di fronte alla ex moglie Pam. Mahone chiama così la sua ex collega dell'FBI, l'agente Lang, chiedendole di procurargli informazioni su chi abbia fatto fuori suo figlio, per potersi vendicare. Senza volerlo, Lincoln ascolta la conversazione e prende atto della notizia. Wyatt, nel frattempo interroga Bruce Bennett, cercando informazioni utili sulla posizione dei due fratelli, drogandolo con pesanti dosi di allucinogeni. Sucre e Bellick sono appostati davanti alla casa del primo Custode per monitorarne i movimenti. L'ex guardia carceraria propone a Fernando di scappare in Messico ma durante il discorso l'FBI irrompe e li arresta, non prima che Sucre sia riuscito, tramite un sms, ad avvisare Michael. Questi, assieme ai compagni presenti nel loro rifugio, scappano, e Scofield riceve una chiamata dall'agente Don Self che lo informa del fatto che l'intera operazione è andata a monte per voleri superiori. Durante la fuga, Michael riesce a scoprire il messaggio in codice contenuto nella mail, ovvero le coordinate del meeting del Custode. Lincoln e gli altri vengono però catturati e l'unico che riesce a fuggire è lo stesso Michael, che va verso il luogo dell'incontro. Qui riesce a filmare con il cellulare il meeting fra tutti e 6 i Custodi. Mostrandolo a Self, vista la prova così importante, l'uomo si assume la responsabilità di riaprire l'operazione e libera l'intera squadra. Wyatt, dopo essersi fatto dire da Bruce dove risiede Sara Tancredi, lo uccide. Lincoln prova a confortare Mahone dicendogli che lo aiuterà a trovare chi ha ucciso suo figlio, buttando così alle spalle i vecchi problemi che li riguardavano.

Michael e gli altri continuano la ricerca sulle schede di Scylla e, grazie al video dove venivano ripresi tutti e 6 i Custodi, riescono a risalire, tramite una targa, al loro secondo obbiettivo: Lisa Tabak. Avvicinarsi a lei però è impossibile, infatti è sempre circondata dalle sue guardie del corpo. Intanto, T-Bag si incammina per l'incontro alla Gate, quando scorge seduti ad un tavolo Michael, Lincoln e Sucre, che stavano sorvegliando la Tabak. I fratelli lo inseguono ma T-Bag riesce a fuggire. Don Self comunica a Sara la morte di Bruce Bennett e questa crolla in un forte stato di depressione, tanto da ricadere in un vecchio vizio, l'alcol. Wyatt è sulle sue tracce per arrivare a Scofield. Michael, Lincoln e Mahone intanto, per avvicinarsi a Lisa e permettere al dispositivo di Roland di copiare i dati della scheda, si travestono da poliziotti e partecipano a una manifestazione di beneficenza della polizia di Los Angeles, chiamata "Aquile e Angeli", dove questa è ospite d'onore. Grazie all'astuzia di Scofield, il gruppo riesce a copiare il contenuto nella scheda ed a dileguarsi, ad eccezione di Lincoln che viene riconosciuto da una guardia della Compagnia, poi eliminata da Bellick. T-Bag riesce ad impersonificarsi come Cole Pfeiffer ed alla Gate gli riservano un ufficio privato. Questi continua a seguire gli appunti del libro di Whistler per capirne i piani, senza però riuscirne ancora a decifrarne lo scopo. Il Generale della Compagnia e Lisa parlano di un'operazione in Laos. Un individuo di nome Xing viene eliminato non essendo riuscito ad incontrarsi con Pfeiffer per recuperare la chiave di Scylla in suo possesso. Sara, uscita dal bar ed incamminatasi verso la base, viene pedinata da Wyatt.

Sara riesce a fuggire da Wyatt che la stava inseguendo, successivamente avverte Michael del pericolo. Mahone incontra Pam a cui chiede di identificare l'uomo che ha ucciso suo figlio, lo stesso Wyatt. Alex così inizia a cercarlo per vendicarsi. Gli altri si muovono per arrivare al terzo Custode, che risiede al Dipartimento del Tesoro, un edificio di massima sicurezza. Per irrompere, e copiare il contenuto della scheda, Don Self riesce a convincere un collega ad andare a pranzo con lui, in modo da liberare l'ufficio accanto a quello dove Scylla viene rinchiusa in una cassaforte a muro di ultima generazione. Don fa entrare Michael, Lincoln, Bellick e Sucre dai sotterranei e questi riescono, tramite un gioco di ascensori e condotti, ad arrivare al piano interessato. Grazie all'aiuto di Sucre e Bellick, che si fingono inservienti dell'edificio, bloccando la porta dell'ufficio incrimanto, Michael e Lincoln riescono a trapanare il retro della cassaforte dal muro opposto ed a copiare la scheda. T-Bag riesce casualmente a trovare dei messaggi nascosti, ma ancora non decodificati, nel libretto di Whistler, ma attira su di sé i sospetti di Trishanne, una segretaria della Gate. La donna, convinta di poterlo ricattare, mente a Sucre e Bellick che cercavano l'uomo nei palazzi circostanti al luogo dell'ultimo incontro al fine di recuperare il libretto. Durante la copia delle schede, Lincoln vede Michael sanguinare dal naso, ricordandogli che quello era un vecchio problema che aveva anche a 13 anni e di chiedere aiuto a Sara. Michael lo prega di mantenere il segreto con la donna. Questa intanto, fa delle ricerche sul Laos, vista la partenza del secondo Custode, Lisa, proprio verso questo paese, che sta affrontando una grandissima crisi economica. Don Self chiede aiuto ad un suo collega per rendere più visibile i volti da un fotogramma del video di Michael dei 6 Custodi. Gretchen, ancora sotto tortura, grazie all'aiuto di un chiodo uccide la guardia che la teneva prigioniera e scappa. Alex cerca Wyatt ma, anche se per poco, non riesce a trovarlo. T-Bag riceve una visita dall'uomo che aveva ucciso Xing, il contatto di Cole Pfeiffer per la compravendita di Scylla, che gli dà un ultimatum sulla ricezione di quanto richiesto, pena la morte. T-Bag deve ora capire quali fossero le intenzioni si Whistler. I resoconti degli esami di Don Self sul fotogramma arrivano riconoscendo ben 5 delle 6 persone. L'ultima, un fantasma di cui non si hanno notizie, viene identificata da Sara come il Generale: il capo della Compagnia. Il Generale, a colloquio con Wyatt in merito alla fuga di Gretchen, viene informato che è stato richiesto un riconoscimento facciale da un agente chiamato Don Self.

Per recuperare la copia della scheda dal quarto Custode, il gruppo si sposta all'ippodromo, dove proprio il Custode ha fatto una puntata su una corsa. Grazie a uno stratagemma, riescono a far entrare il Custode nell'ufficio del direttore, dove hanno precedentemente inserito il dispositivo per la copia dati. La scheda è copiata ma dopo che Mahone riesce a recuperarla, viene preso dai poliziotti per essere in una zona riservata e, nel tentativo di scappare, prende a pugni un poliziotto venendo così arrestato. Don Self prova a farlo liberare ma riesce solamente ad ottenere i suoi effetti personali, tra cui il dispositivo copia dati. Alex, anche per decisione del gruppo, viene lasciato nella cella di detenzione della polizia, in attesa di essere processato. Non essendo riuscito a violare il computer di Don Self, Wyatt incontra l'agente Self e lo intima a farsi gli affari suoi ed a non indagare sul Generale Krantz. Gretchen torna malconcia dalla sorella, all'oscuro del suo vero lavoro e, dopo essersi rimessa in forze ed aver recuperato armi e denaro, saluta la piccola Emily, sua figlia data in adozione alla sorella. Successivamente viene chiamata in obitorio ad identificare il corpo del marito. L'uomo non è altri che Whistler di cui recupera gli effetti personali, tra cui un telefonino ed un mazzo di chiavi. T-Bag continua a scoprire altre mappe nel libro degli uccelli e capisce che la stanza protagonista delle stesse è il ripostiglio del suo ufficio. Proprio qui però, il vice-direttore scopre delle truffe fatte a suo nome, ovvero del suo finto alter ego Cole Pfeiffer, e pretende delle spiegazioni. L'uomo non ci pensa due volte e fugge a gambe levate. Michael e gli altri, nel mentre, individuano il quinto Custode. Mahone gli telefona chiedendogli di trovare Wyatt e di ucciderlo per lui. Michael decide di aiutare Mahone a tutti i costi, considerandolo un membro importante per la squadra. Aspetta così la sua udienza in tribunale e, poco prima che Wyatt esegua il suo compito, riesce a sovraccaricare l'impianto elettrico, facendo spegnere le luci, dando modo a Mahone di fuggire ed a Sara di recuperare la scheda con le sue impronte digitali. Dopo averli rincorsi all'esterno, Wyatt non può far altro che mimare un colpo di pistola all'indirizzo dell'ex agente dell'FBI. Mahone, dopo aver ringraziato gli altri, telefona a Wyatt, con il numero recuperato dall'hotel in cui aveva soggiornato il killer e gli dice che quando lo troverà, lo ucciderà. Mahone butta il foglio in un cestino, che però viene recuperato dall'ambiguo Roland. T-Bag raccoglie le sue cose dall'appartamento di Cole Pfeiffer, ma un attimo prima di scappare, Gretchen lo stende calpestandogli la faccia con i suoi tacchi e minacciandolo con una pistola.

Il quinto Custode si dirige a Las Vegas. Lincoln, Sucre, Sara e Roland lo seguono, mentre Bellick, Mahone e Michael si devono occupare di T-Bag, che si è fatto avanti comandato da Gretchen, che per il momento si mantiene in disparte. T-Bag riesce a catturare Bellick e Michael, oltre a Trishanne, la segretaria della Gate, ma non Mahone, che riesce a fuggire. Don Self, intanto, indaga sul Generale Krantz e cerca di stare alla larga da Wyatt, incaricato di eliminarlo, traslocando da casa. Con un atto di coraggio, come suggeritogli da Mahone, l'agente si presenta dallo stesso Generale minacciandolo di far esplodere uno scandalo mediatico se per caso dovesse succedergli qualcosa. Il Generale, meravigliato dal suo carattere, gli offre un posto di lavoro alla Compagnia, che Don rifiuta. A Las Vegas, la quinta scheda viene copiata grazie a Sucre che riesce ad avvicinarsi al Custode, ferito in guerra alla zona inguinale ed ora impotente, che gli chiede di soddisfare sua moglie. Roland, che non ha perso il vizio del gioco, viene beccato nel casinò e gli viene confiscato il dispositivo copia dati. Lincoln rivela a Sara dei problemi di Michael riguardanti un'epistassi che può portare all'aneurisma, che causò la morte della loro madre all'età di 31 anni. Michael decifra le mappe contenute nel libro di Whistler, che scopre essere una piantina della Gate con il percorso necessario per raggiungere il luogo per la decodificazione di Scylla. Dopo che Gretchen si libera del fastidioso superiore di Cole Pfeiffer, T-Bag porta Michael al palazzo ed insieme scoprono una stanza sotterranea segreta. Qui, però, T-Bag viene bloccato da Mahone, avvertito da Michael, che lo rinchiude in una stanza senza possibilità di fuga. Michael afferma che il luogo dell'irruzione è alla Gate e che il locale incriminato è proprio vicino all'ufficio del Generale. Gretchen ha le parti mancanti della piantina e telefonando a Michael, scioccato, gli comunica che se vuole che lo aiuti deve liberare T-Bag e collaborare.

Per completare Scylla manca solo l'ultima scheda, quella del Generale Krantz. Dopo che il dispositivo di Roland è andato perduto, Lincoln pensa a un piano decisamente burrascoso, ovvero un agguato al Generale simulando un incidente d'auto contro la sua macchina, in modo da potergli rubare e copiare la scheda. Roland è oramai fuori dal gruppo e, per paura di tornare in prigione, chiama il killer Wyatt per dirgli dove si trovano Scofield e Burrows. Inoltre, spiffera il piano di Lincoln, così che il killer possa avvisare il Generale in tempo per salvarsi. Sara discute preoccupata con Michael riguardo al suo problema. Wyatt, arrivato sul posto proprio un paio di secondi prima dell'inizio del piano di Lincoln, spara diversi colpi e colpisce Sucre allo stomaco che, solo grazie a un intervento chirurgico lampo di Sara, riesce a salvarsi. La stessa Sara intanto deve affrontare il fatto che Gretchen, insieme a T-Bag, oramai fa parte della squadra. Gretchen invita Sara ad incontrarsi per seppellire l'ascia di guerra dando la possibilità alla donna di ferirla fisicamente esattamente come lei fece durante la prigionia. Sara inizia a ferirla sulla gola, spiegandole di essere riuscita a fuggire grazie a Michelle, una guardia che le passò la chiave e che venne uccisa per quel tradimento, promettendole vendetta. Dopo aver ricevuto un'ulteriore visita dall'uomo asiatico, con il quale Gretchen si accorda per vendergli Scylla a 125 milioni di dollari, T-Bag si allea con Trishanne per accaparrarsi l'incredibile somma di denaro. Dopo che il piano di Lincoln è saltato, tutti capiscono che a venderli è stato Roland, così Michael, capendo che sarebbe scappato, gli chiede di fare delle ricerche con il computer portatile, dove lo stesso Scofield ha impiantato una cimice. Così quando l'hacker si incontra con Wyatt per rivelare dove si nascondano i due fratelli, il gruppo è lì ad attenderlo, ma prima di intervenire assistono impotenti alla brutale esecuzione di Roland per mano del killer. Alex si avventa violentemente su Wyatt, ma viene bloccato da Lincoln. Il Generale, avendo capito della pericolosità dell'agguato sventato, decide di far spostare Scylla immediatamente. Roland muore tra le braccia di Michael che, anche dopo averlo tradito, non lo abbandona.

Lincoln cerca, infruttuosamente, di ottenere informazioni da Wyatt, picchiandolo. Dopo che il Generale Krantz decide di spostare Scylla e il suo contenuto, Gretchen decide di recarsi da lui ad armi spianate per vendicarsi del torto subito in precedenza. Il Generale però non sa che lei ora sta lavorando con Michael e Don Self e così cerca di rientrare nelle sue grazie seducendola. La donna pare infatuata dell'uomo e pretende di essere la sua sola compagna, litigando con Lisa. T-Bag fa entrare Michael, Lincoln, Sucre e Bellick alla Gate, dove seguono il percorso sotterraneo che dovrebbe portarli al quartier generale della Compagnia dove dovranno decodificare Scylla. Sorge, però, un grosso problema, un impianto idrico passa proprio attraverso quei condotti, cosicché Scofield decide che l'unico modo per continuare è passarci attraverso utilizzando un grosso tubo di ferro. Lincoln e Bellick riescono a distruggere la centralina che controlla lo scorrimento dell'acqua, in modo che gli altri possano cominciare a lavorare per far passare il grosso tubo. Durante questi lavori, però, Michael si sente male e sviene. T-Bag deve affrontare un investigatore della polizia che sta cercando notizie sulla morte di Andrew Blauner, ucciso da Gretchen. Sara fa parlare Wyatt, fingendo di essere solidale con lui, ma in realtà la donna sta registrando tutto e quindi Don Self, dopo aver manomesso la registrazione, chiama il Generale e gli fa credere che i componenti della squadra a cui dava la caccia sono morti. Il Generale, che nel frattempo si era attivato per rimettere in circolo la voce degli "Otto di Fox River", decide di abbandonare il piano, convinto di non avere più nulla da temere. L'uomo, dopo aver comunicato la morte di Michael ai 6 Custodi ed a Gretchen, ordina comunque a Lisa di procedere con il trasferimento lampo di Scylla. Wyatt viene così lasciato da solo con Mahone, che ha finalmenete il via libera per vendicarsi del killer. Dopo una lunga tortura ai limiti del dolore fisico e mentale, Alex mette in contatto Wyatt con la ex moglie Pam a cui fa chiedere scusa per l'uccisione del figlio. Alex, dopo aver legato le mani di Wyatt ad una prisma di cemento, lo getta nell'oceano, placando la sua vendetta. T-Bag, sfruttando le minacce ricevute da Blauner riguardo a certi pagamenti errati, le fa sue e le utilizza come prova della colpevolezza dell'uomo, datosi, secondo la versione ufficiosa, alla fuga. Lincoln e Bellick tornano nei sottorranei ad aiutare Michael e Sucre con il tubo, ma quando questo sembra aver raggiunto l'altra sponda, l'asse che lo sosteneva cede proprio mentre la pompa dell'acqua ritorna in funzione. Sembra tutto perduto quando Bellick decide di sacrificarsi per il gruppo e sollevarlo con le proprie forze dall'interno della conduttura idrca, rimanendo però travolto dall'enorme massa d'acqua rientrata in circolo. Michael comunica ai due compagni che per lui ormai non c'è più nulla da fare.

Il gruppo è triste per la scomparsa di Bellick e, dopo che Sucre minaccia Don Self, questi accetta di consegnare il corpo alla madre. Michael continua a studiare il percorso per arrivare a Scylla e, grazie alle pagine mancanti che Gretchen da a Michael, il quadro è completo, anche se abbastanza incomprensibile. Il primo ostacolo prima di arrivare a Scylla è un muro blindato spesso diversi centimetri; Dopo aver scoperto, tramite gli appunti Whistler, il creatore di Scylla e dopo aver impartito i compiti ai compagni, Michael ha un altro malore e viene portato all'ospedale da Sara. Mahone si reca da David Baker, colui che ha progettato Scylla e le sue difese da cui riesce, proprio pochi secondi prima dell'arrivo della Compagnia, a farsi dare una legenda della mappa, così che i vari punti che prima non avevano un senso, ora possano essere svelati. Gretchen intanto informa gli altri che il Generale vuole spostare Scylla il giorno successivo. T-Bag continua la sua sceneggiata alla Gate, in modo da far entrare sempre senza sospetto gli altri del gruppo e nutre dubbi sulla segretaria Trishanne, rea di aver nominato Whistler senza nemmeno sapere chi fosse. Trishanne è in realtà un agente FBI sotto copertura in contatto con Don Self per l'operazione contro la compagnia. Lincoln e Sucre si recano di fronte al grosso muro che li separa da Scylla ma qui scoprono, grazie a portoricano che mette un piede sopra una di esse, che tutto il perimetro è dotato di mine antiuomo a detonazione elettronica. Grazie alla legenda di David Baker, Michael comprende che, oltre a trattarsi un ordigno esplosivo, si tratta inoltre di un sensore per un allarme, che si attiverà anche nel caso di una manomissione manuale; Mahone si precipita dunque appena in tempo sul posto fermando Gretchen, intenta a disattivare la mina, e spegnendo il quadro elettrico nascosto, riuscendo a salvare Sucre. T-Bag scopre che Trishanne è in combutta con Don Self. La squadra, oltre a pensare come oltrepassare il muro, deve inoltre escogitare un modo per non far scattare gli allarmi ultra sensibili all'interno della stanza di Scylla. Il cadavere di Bellick verrà restituito alla madre, mentre tutti quanti a modo loro, piangono per la sua morte, incluso T-Bag; Sucre, come promesso all'ex guardia carceraria che lo aveva inoltre salvato durante l'incendio a Sona, chiama la madre di Bellick per raccontarle l'accaduto. Gretchen si rende disponibile a recuperare la sesta scheda dal Generale. Dopo gli esami fatti in ospedale, il dottore rifesce a Sara che Michael ha un amartoma all'ipotalamo, un pericoloso tumore in rapido sviluppo, e che deve essere operato quanto prima; Michael promette a Sara di sottoporsi all'intervento dopo due giorni, così da poter concludere il piano, ma la donna gli riferisce che se non lo farà entro il giorno seguente morirà.

Micahel accetta di sottoporsi all'operazione, ma alla fine vi rinuncia per essere presente alla conclusione del piano. Dopo aver eseguito un buco nella parete di cemento ed avervi inserito un cavo ottico per valutare la situazione, Michael scopre che Scylla è inoltre circondata da una parete in vetro e da un'intercapedine munita di microfoni parabolici, rilevatori di temperatura e di peso di ultima generazione tarati su tolleranze bassissime: il gruppo deve raggiungere l'obiettivo senza toccare il pavimento, fare rumore e neppure emettere calore. Gretchen si incontra con il Generale al fine di recuperare la sesta scheda ma viene scoperta dall'uomo che la risparmia solamente perché padre della piccola Emily, avuta con la donna; Lisa torna così il braccio destro del Generale, soprattutto dopo aver organizzato brillantemente e tempestivamente lo spostamento di Scylla.T-Bag, con l'aiuto di Gretchen, tende una trappola a Trishanne e Don Self, facendoli cadere in un'imboscata organizzata da Feng; L'uomo sembra inoltre molto soddisfatto della nuova vita nei panni di Cole Pfeiffer e sembra pensare di abituarcisi. Gretchen stringe accordi con Feng, il cinese interessato alla scheda, a cui intende vendere Scylla dopo che gli altri membri del gruppo lo avranno recuperato; Dopo aver riferito a Michael di non essere riuscita ad impossessarsi della scheda del Generale, la donna gli recapita però una foto. Sara si apposta all'esterno della sede della Compagnia con una pistola nella borsa mentre, in assoluto silenzio, Michael, Lincoln, Sucre ed Alex si recano nel sotterraneo ed iniziano ad attuare il piano partendo dal muro di cemento armato. Sucre genera un campo elettromagnetico che, grazie alla presenza di una maglia di reti di acciaio, indebolisce la struttura permettendogli di creare un varco. Michael monta una specie di scala che, grazie a dei tiranti, viene tenuta parallelamente sospesa dal pavimento dell'intercapedine, indirizzata verso la parete di vetro e su cui vengono posizionate delle assi di legno dove poter camminare. Dell'azoto liquido viene spruzzato continuamente nella stanza al fine di arginare il rilevatore di calore; Sucre, dopo aver fatto cadere la bombola, riesce ad afferrarla prima che tocchi terra e viene aiutato a rimettersi in posizione da Lincoln. Michael, preso il posto dell'amico sulla scala e dopo aver rischiato di svenire, crea un passaggio nel vetro ed accede alla stanza, trovandosi faccia a faccia con Scylla, fisicamente simile ad un computer; Forse sbadatamente, la tocca facendo scattare l'allarme silenzioso ed attivando l'unica telecamera presente nella stanza e direttamente collegata al Generale Krantz, che si precipita con le guardie nel sotterraneo.

Michael ha fatto scattare l'allarme di Scylla allertando il Generale che, assieme a due guardie, sta scendendo nel sotterraneo per ucciderlo. Non appena il Generale apre la porta dell'ascensore, Lincoln, Sucre e Mahone gli puntano contro la pistola e disarmano le guardie. Alla Gate, T-Bag e Gretchen stanno aspettando Michael e gli altri per rubargli Scylla e così intascare il denaro, ma qualcosa va storto quando Gregory White, il capo della Gate, si accorge di alcune armi nello studio di Cole Pfeiffer, Gretchen lo capisce ed è costretta a tirar fuori le armi e fare tutti prigionieri. Don Self, catturato insieme a Trishanne, ovvero l'agente Miriam Holtz, da Feng, riesce a liberarsi e la donna riesce ad uccidere lo stesso Feng. Il Generale rivela a Michael di aver fatto tanta strada per nulla ma il ragazzo, dopo averlo sorpreso rubandogli la scheda, lo sciocca mostrandogli le altre cinque schede recuperate; Il brillante piano di Michael era recuperarsi da solo la sesta scheda e poter così accedere a Scylla, una sorta di Hard-Disk particolare. Il Generale è sicuro di cavarsela in breve tempo, ma non ha previsto che nel frattempo Lisa Tabak, che si scopre essere proprio figlia di Krantz, è in ostaggio di Sara che l'ha bloccata in un bagno di un ristorante minacciandola con una pistola. Il Generale così è costretto a lasciar andare Michael e gli altri, temendo per la vita della figlia; Prima di lasciarli andare, rivela loro che il loro padre, Aldo, era in realtà un killer della Compagnia e che i suoi allievi verranno ora a cercarli. I quattro, con un abile giochetto, riescono a seminare la Compagnia all'aeroporto ed a scappare con Scylla. Trishanne è tornata alla Gate dove prova a liberare gli ostaggi; Gregory White però fa una mossa avventata e viene ucciso. Gretchen e T-Bag scappano ma la donna, visto il piano ormai fallito, tenta di eliminare l'uomo che viene salvato dall'arrivo di Trishanne; L'agente dell'FBI mette in fuga Gretchen ma arresta T-Bag. Michael e gli altri raggiungono l'appuntamento con Don Self al quartier generale per consegnargli Scylla. Questi dà loro una busta da consegnare agli agenti che li renderanno finalmente liberi nel giro di pochi minuti e si allontana con Scylla verso il commissariato, dopo aver chiamato un'ambulanza per Michael su richiesta di Sara. Il Generale Krantz è spiazzato dalle abilità di Michael e non ha idea di come muoversi. Il gruppo festeggia la fine delle ostilità e la ritrovata vita normale mentre i malumori tra Lincoln ed Alex vengono appianati amichevolmente; Visto il ritardo nell'arrivo degli agenti, Michael tenta di comunicare con Don Self ma il numero risulta disabilitato suscitando sgomento nel gruppo. Don Self si incontra con Trishanne, congratulandosi con lei per la cattura di T-Bag e mostrandole l'agognata Scylla; L'uomo le chiede inoltre se avesse sentito dell'esistenza di ulteriori acquirenti per il prezioso oggetto, così da poter aumentare le prove a carico della Compagnia vista la ormai inutilità di Feng, e dopo aver ricevuto risposta negativa si scusa con la donna uccidendola a sangue freddo sotto l'occhio di T-Bag. Michael, lentamente, apre la busta ricevuta da Don Self e scopre essere piena di fogli bianchi, creando scompiglio nel gruppo; La storia non è ancora chiusa e si medita vendetta.

Dopo che Self ha ingannato tutti quanti tenendosi per sé Scylla in modo da rivenderla, l'agente corrotto fa in modo di credere che Trishanne sia stata uccisa, insieme a lui stesso, da Burrows. Michael e gli altri capiscono che sono stati fregati, e cercano un modo per scappare. T-Bag è costretto a lavorare con Self, il quale lo obbliga a tenere sotto ostaggio la sorella e la figlia di Gretchen, per convincere la stessa a trovare un nuovo acquirente per Scylla. Michael nasconde un piccolo circuito elettronico nel bagno del magazzino prima di avere nuovamente un mancamento ed abbandonare l'ormai ex quartier generale. Il Generale, dopo aver perso temporaneamente la calma che lo contraddistingueva ed aver eliminato uno dei custodi, riorganizza la Compagnia per dare la caccia e Michael e gli altri per riprendersi Scylla, iniziando facendo infiltrare un uomo nella sicurezza nazionale. Sara continua ad iniettare a Michael un placebo per i suoi problemi ma sa che non potrà durare a lungo senza l'intervento. Don Self, ricattando Gretchen, riesce ad incastrare il gruppo, facendo una soffiata sulla posizione di Michael e Lincoln, e quest'ultimo viene catturato. Il superiore di Self, Herb, dopo una discussione con Lincoln chiama Michael e gli dice che hanno capito che Self era un traditore e propongono una deposizione come testimonianza da parte del gruppo contro Self in cambio della libertà. Michael non si fida ed elabora un piano e, ingannando Sara e Sucre, chiede a Mahone di convincerli ad andarsene e che penserà lui a tutto il resto. Così, incontra Herb, i suoi uomini ed il Senatore Dallow per verificare il patto che però è un falso, infatti la sicurezza nazionale vuole insabbiare tutta la storia riguardante Scylla visto il rischio che, una volta scoperta la verità, i due agenti governativi avrebbero corso. Herb, dopo aver fatto allontanare gli altri agenti minaccia Michael e Lincol di morte venendo, ironicamente, salvati dall'uomo infiltrato della Compagnia che uccide l'agente e costringendo i fratelli a seguirlo per un incontro con il Generale. Lisa comunica al Generale le sue dimissioni dalla Compagnia, Gretchen, minacciata da Don Self e T-Bag che hanno in ostaggio la sorella e la figlia, viene obbligata l'ex agente dell'FBI a trovare un nuovo acquirente per Scylla. Sucre, tornato però indietro insieme a Sara, a salvare i compagni prigionieri e l'uomo della Compagnia viene ucciso. Mahone pare invece aver deciso di seguire il piano di Michael ed essere scappato. Gretchen accompagna Don Self da Patrick, l'intermediario del nuovo acquirente, ma questo informa Self che Scylla non era completa; Michael infatti, prima di consegnare Scylla, ha tolto un piccolo circuito che è però parte integrante di Scylla. Michael recupera il circuito elettronico nel bagno del magazzino e viene contattato da Don Self a cui invita di venirselo a prendere.

Il Generale rivuole indietro Scylla e sguinzaglia i suoi uomini per tutta la città. Don Self, resosi conto dell'incompletezza dell'oggetto da lui posseduto, decide di stanare Michael dal magazzino nel quale si nasconde, in modo da mettere le mani sul pezzo mancante da lui nascosto. I metodi utilizzati dall'agente sono esasperati: attraverso un fucile speciale spara nell'edificio dei bossoli dai quali fuoriesce del gas ma Lincoln, con il solito tempismo, lo ferma. I fuggitivi e il traditore hanno modo di confrontarsi e, quest'ultimo, propone a Michel una collaborazione, spiegandogli che c'è un compratore disposto a pagare una grossa cifra in cambio di Scylla. Il ragazzo sembra essere interessato. Alex non è scappato ma ha contattato la sua ex partner dell'FBI Felicia, la quale sta cercando di convincere Mark, il vecchio sottoposto di Alex ai tempi della caccia a Michael ed ora salito di grado, ad aiutarlo nella lotto contro la Compagnia facendolo parlare con il procuratore generale. Sucre, intanto, si è nascosto nel bagagliaio della macchina di Don Self riuscendo così a procurare a Michael l'indirizzo preciso nel quale Gretchen e l'agente si nascondono: un hotel malmesso frequentato da gente poco raccomandabile. Michael, Sara e Lincoln si recano sul luogo e preparano un agguato. T-Bag è impegnato a sorvegliare la sorella e la figlia di Gretchen, mentre si tiene costantemente in contatto telefonico con i compari; Improvvisamente, suona alla porta un venditore di Bibbie dall'aria innocua ma T-Bag riconosce un anello di dubbia provenienza al dito dell'uomo e, sospettando che possa essere qualcuno mandato dalla Compagnia, decide di bloccarlo minacciandolo con la pistola. Sucre riesce ad infiltrasi nell'hotel avendo uno scontro diretto con Gretchen, la quale proprio prima di avere la meglio, viene buttata giù dalle scale da Sara; Gretchen scappa dall'hotel dall'ingresso principale dove sono arrivati gli uomini della Compagnia che erano riusciti a stanarla riuscendo a rubare una macchina. Don Self, dopo essere scappato dalla camera a causa dello stesso gas lacrimogeno da lui usato per stanare i fuggitivi, cerca la via di fuga attraverso la scala antincendio precedentemente manomessa da Michael, il quale riesce finalmente ad impossessarsi di Scylla; Mentre fugge via stringendo il bottino tra le mani, Michael ha una nuova crisi, più violenta delle precedenti, e si accascia a terra perdendo i sensi. Don Self lo raggiunge rapidamente e s'impadronisce nuovamente dell'oggetto venendo poi recuperato da Gretchen. Alcuni uomini della Compagnia che inseguivano Don Self caricano Michael su un furgono. Don Self riesce a mettere le mani sulla parte mancante di Scylla, quella cioè che Michael aveva nascosto nel bagno del magazzino, grazie a dei visori ad ultrasuoni sparati assieme ai lacrimogeni. Ora il database è completo ed è pronto per essere venduto. Durante le trattative con l'intermediario Vikan, Don Self decide improvvisamente di sparare a costui ed ai suoi scagnozzi, in modo da eliminare ogni percentuale sulla vendita ed intascare così l'intera somma di denaro. T-Bag si fida del suo istinto ed è convinto che l'uomo che ha segregato non sia un vero venditore di Bibbie, anche se tutte le prove gli danno torto. Le parole misericordiose di Rita, la sorella di Gretchen, e la disperazione sul volto del soggetto che sta minacciando lo fanno cedere facendogli inoltre comprendere di poter essere una persona migliore; stupisce quindi la donna ordinandole di scappare assieme alla bambina e decide poi di liberare l'ostaggio che, sfortunatamente si rivela essere realmente un uomo della Compagnia che lo stordisce. Miichael si risveglia intontito in un laboratorio mentre viene sottoposto ad alcuni esami. Alex, dopo aver appreso da Lincoln del fallimento della missione, viene incastrato da Mark che non ha intenzione di metterlo in contatto con il procuratore generale ma che invece lo cattura; Alex ringrazia comunque l'agente Lang per il suo aiuto in ogni momento. Lincoln si presenta dal Generale e viene informato della possibilità che la Compagnia ha di curare superbamente Michael, a patto che lui collabori al ritrovamento di Scylla; A supporto della sua richiesta, il Generale consegna a Lincoln una cartellina denominata "Tombstone II" (Lapide II).

Ha inizio l'intervento di Michael a cura dei medici della Compagnia; Gli stessi rivelano a Sara che verrà utilizzato un metodo ancora migliore di quelli dei più brillanti chirurghi mondiali. Lincoln, dopo aver brutalmente aggredito T-Bag, riceve dall'uomo la località in cui Don Self e Gretchen venderanno Scylla e, con l'aiuto di Sucre e la promessa del supporto della Compagnia, si reca sul posto. Lisa comunica a Gretchen di essere stata liberata da T-Bag e, dopo averle intimidato di non farsi più vedere, le rivela che T-Bag è stato sequestrato; La donna avverte Don Self dell'imminente pericolo, riuscendo così a scappare proprio pochi secondi prima dell'arrivo di Lincoln e Sucre mentre un secondo intermediario dell'acquirente di Scylla osserva da lontano. Alex, in viaggio verso la prigione, chiede a Mark di fermarsi per andare in bagno e raccogliendo un tubo di metallo dal lavandino. Sara viene informata da un chirurgo che, come può accadere normalmente in quei tipi di interventi, Michael possa avere una perdita di memoria, aggiungendo inoltre che quei ricordi possano essere vividi pochi istanti prima di morire; Immediatamente dopo, Michael cade in una sorta di trance e, dopo aver rivissuto alcuni momenti importanti della sua vita, si ritrova nella sua vecchia cella a Fox River in compagnia di Charles Westmoreland che lo induce a riflettere attentamente sul senso delle sue azioni e dell'involontario dolore causato ad altre persone. Il vecchio Charles, però, lo difende sottolineando la sua innocenza e lo esorta a riflettere più attentamente sul senso delle cose e che non tutto è come sembra. Michael si rende conto che Scylla è molto più un libro nero della Compagnia ma, improvvisamente, Westmoreland lo invita ad andarsene mentre il cuore del ragazzo smette di battere; L'intervento tempestivo di Sara riesce a risvegliare Michael grazie alle sue parole. Alex riesce a scappare dagli agenti dell'FBI rompendo il finestrino dell'auto con il tubo e viene inseguito da Felicia ma, nel momento in cui si trovano faccia a faccia, la donna non riesce a fermarlo, l'affetto verso il collega è forte e perciò lo lascia fuggire indicando una falsa pista al collega Mark. Don Self e Gretchen s'incontrano con l'ulteriore intermediario del compratore, un uomo molto serio ed esperto in fatto di affari che non ha però intenzione di pagare e spara loro colpendo Self. Lincoln e Sucre rintracciano il luogo dello scambio e, anche se si fanno scappare il compratore che fugge via con Scylla, riescono a bloccare Gretchen e l'ex agente federale. Il Generale rivela a Lincoln l'importanza che questi ritrovi Scylla e lo obbliga a lavorare in gruppo con T-Bag, Don Self e Gretchen. Sucre sceglie invece di abbandonare la missione deciso a ricominciare una nuova vita, con la promessa di ricongiungersi in futuro. L'intervento di Michael Scofield viene completato in modo magistrale dai medici della Compagnia nonostante la temporanea "morte" del ragazzo. Al risveglio Michael rivela a Sara quello che ha compreso in sogno, ovvero che Scylla non è ciò che sembra; non è un oggetto pericoloso per il fatto di essere il libro nero della Compagnia ma è anzi qualcosa di buono che può migliorare il mondo intero. Michael riesce a risalire ad una teoria scientifica, denominata "BArGaIn" (Accordo), secondo la quale, combinando i relativi elementi della tavola perioda allo scopo di creare una cellula fotovoltaica, si potrebbe sfruttare al massimo l'energia solare e ciò può potenzialmente conferire un potere illimitato. La conclusione di Sara riesce bene a spiegare il sunto della questione: la Compagnia non sta proteggendo il passato ma il futuro. Il secondo emissario del compratore, fuggito con Scylla, si accorda al telefono con una donna dalla voce molto simile a quella della Reynolds. Lincoln si incontra con il fratello per accertarsi che stia bene e per informarlo a proposito del patto stipulato con Krantz. Michael non sembra essere d'accordo riguardo a tale collaborazione e protesta contro il fratello, il quale si trova costretto a rivelare un importante segreto: la madre dei due, prima di morire, aveva collaborato con la Compagnia.

Lincoln, T-Bag, Gretchen e Don Self iniziano le ricerche di Scylla. Michael e Sara sono stati separati; La donna viene portata in un albergo di lusso mentre l'uomo si risveglia in una villa in montagna circondata da boschi. Michael viene raggiunto da un uomo che si presenta come un dottore, precisamente uno psichiatra, della Compagnia che gli rivela come la madre sia ancora viva e lavori per la Compagnia. Lincoln si reca in un bar dove è stato avvistato l'intermediario dell compratore di Scylla e, dopo una piccola rissa, prende in custodia una donna che sembra sapere qualcosa sull'uomo; La donna riesce però a far cadere in trappola Lincoln, fuggendo così con l'intermediario, nonché il suo ragazzo, ma Lincoln, previdente, le aveva rubato il portafoglio, dando così inizio ad una ricerca della Compagnia. Sara viene rapita da Lisa che le rivela dove sia tenuto prigioniero Michael e quali siano le intenzioni della Compagnia; Il Generale ha infatti chiesto allo psichiatra di convincere Michael ad unirsi a lui, ma questi non crede alle parole del dottore, soprattutto visti i continui rifiuti di poter vedere o parlare con la madre. Nel gruppo che si è formato per cercare Scylla nessuno si fida di nessuno e ognuno è pronto a pugnalare alle spalle gli altri: T-Bag riferisce al Generale che Sara si sta per recare da Michael, chiedendone il trasferimento immediato; Gretchen scopre la vera identità dell'intermediario, Scott, e lo incontra promettendogli un depistaggio delle indagini sotto compenso: Don Self, appoggiato da T-Bag, obbliga Lincoln a consegnargli il comando del gruppo; Lincoln trova, finalmente, un volto amico in Alex, tornato ad aiutarlo dopo la fuga dagli agenti dell'FBI proprio mentre Don Self reclamava la leadership. Michael riesce a fuggire dalla villa, prima di venire sedato per il trasporto, e viene recuperato da Sara. Gretchen conduce il gruppo in una trappola di Scott, il quale rivela di aver già consegnato Scylla al compratore; La donna, dopo aver eliminato le guardie di Scott, rimane ferita nello scontro a fuoco con quest'ultimo, che ha però la peggio, e viene risparmiata da Lincoln sotto richiesta di T-Bag. Michael rivela a Sara di credere che sua madre sia ancora viva. Lincoln riesce a mettersi in contatto, tramite il cellulare di Scott, con il compratore ma tra i due è solo Lincoln a parlare, minacciandolo di morte. Il compratore, una volta chiusa la telefonata, si rivela come la madre di Lincoln.

Il Generale, scontento del suo nuovo gruppo, fa trovare a Lincoln, T-Bag, Mahone e Don Self delle foto rappresentanti i loro cari, minacciando di ucciderli nel caso non gli riportassero Scylla e comunica che a loro si affiancherà la squadra, rivale, di Michael. Lincoln e Michael si mettono in contatto telefonico e, dopo una litigata, Michael rivela al fratello quanto scoperto riguardo alla madre. Michael e Sara, sfuggiti fortunosamente ad un'esecuzione, cercano di scappare facendosi dare un passaggio da un camionista. Il secondo Custode delle chiavi di Scylla imprigiona il Generale all'interno della sua auto e la fa esplodere; Poco dopo l'esecutore viene però fatto eliminare da Christina, la madre di Michael e Lincoln, reo di non aver verificato l'effettiva scomparsa dell'uomo. Lincoln e gli altri trovano, grazie alle chiavi recuperate da Scott, un indizio su dove possa trovarsi il compratore di Scylla; Il gruppo si divide così raggiungendo un santuario ed una camera d'albergo. Il camion su cui viaggiano nascosti Michael e Sara viene fermato da un poliziotto rivelatosi poi un uomo della Compagnia che elimina l'autista e si impadronisce del camion; Con quanto presente nel rimorchio in cui sono nascosti, Michael riesce ad ideare un piano di fuga. T-Bag viene malamente cacciato dal santuario mentre Alex e Lincoln arrivano troppo tardi nella camera d'albergo, trovando solo una vecchia foto di Lincoln, da bambino, e la madre ancora incinta di Michael. Il Generale, sopravvissuto all'attentato, si mette in contatto con Christina ed intuisce come lei sia partecipe della faccenda. Lincoln trova dei messaggi nascosti nella foto e si incontra con la madre che gli spiega parte dei suoi piani giustificandosi per quanto accaduto e chiedendogli inoltre di rinunciare ad intervenire in qualsiasi modo. Nel frattempo, Alex, T-Bag e Don Self si recano nuovamente nel santuario e, dopo uno scontro a fuoco, vi scoprono dei pass e delle armi della Compagnia. Michael e Sara riescono a fuggire dal camion e, dopo essere stati inseguiti dal loro rapitore, scoprono, prima che questi muoia, che il mandante non era il Generale; Michael si rende conto come fosse invece la madre. Dopo essersi confrontato con il resto della squadra, Lincoln decide di reincontrare la madre, nonostante questa gli avesse detto più volte di non rintracciarla, ma scopre che la stessa si è trasferita; La donna, venuta a sapere dell'intromissione del figlio, dà l'ordine al cecchino di guardia di poter aprire il fuoco.

Lincoln è sotto tiro ma scompare momentaneamente dalla visuale del cecchino prima che questo possa sparargli e nel frattempo Don Self individua la posizione dell'uomo mentre Alex si precipita sul tetto per fermarlo; Dopo uno scontro a fuoco sul tetto, Il tiratore scelto riesce a fuggire utilizzando le scale ma viene bloccato da Lincoln, prima, e da un'auto di un passante, poi. La squadra lo circonda ma non riesce a farsi rivelare il nascondiglio di Christina, rubandogli però il cellulare prima dell'arrivo della polizia. Michael e Sara si rifugiano in un appartamento a Miami di un'amica della donna; La donna pare avere dei lievi problemi fisici e si reca in bagno dove estrae un test di gravidanza. Lincoln viene contattato da Michael che gli chiede un incontro ma l'uomo decide di non presentarsi; Al suo posto si presenta però Alex che riferisce a Michael che, probabilmente, non possono considerarsi alleati. Il generale Krantz, vistosamente ferito a causa dello scampato attentato messo in atto da CHristina, cerca di scoprire dove si trovi Scylla e contatta Lincoln per avere degli aggiornamenti, ma questi, pur sapendo che Scylla si trova in possesso di Christina, decidono di tenere l'uomo all'oscuro delle loro scoperte. I ragazzi scoprono che Christina terrà un incontro con Naveen Banerjee, un acquisitore interessato a comprare il progetto Scylla, in un'ambasciata internazionale di media sicurezza, precipitandosi sul posto. Grazie alla comica mess'inscena di T-Bag, il resto della squadra riesce ad introdursi nell'ambasciata, venendo però scoperti poco dopo mentre attraversano uno dei corridoi dell'edificio; Il fatto di trovarsi in un'ambasciata di valore internazionale garantisce però loro di non poter essere uccisi e perciò vengono chiusi in una stanza e lasciati lì in attesa che Christina concluda l'accordo con Banerjee e se ne vada. Michael e Sara, dopo aver recuperato un biglietto dal sicario da cui erano scappati, intuiscono che Christina sta aspettando un certo signor "VS" che atterrerà tra poche ore; Dopo aver decodificato anche la localizzazione di un'auto di servizio di Christine, la rubano e si recano quindi in aeroporto; Durante il viaggio il telefono recuperato nell'auto suona e Michael, dopo aver risposto, si rende conto di parlare con la madre. Christina conclude l'accordo con il signor Banerjee per la vendita delle informazioni riguardanti la teoria del "BArGaIn" e, prima di andare, riceve la conferma dell'imminente arrivo del signor Sandinsky e la notizia che suo figlio è stato scoperto all'interno dell'edificio. La squadra di Lincoln, uscita dalla stanza, viene fermata da delle guardie che, scambiandoli per uomini di Christine, gli consegnano il biglietto di Sandinsky, dimenticato dalla donna frettolosamente scappata dall'ambasciata; Tornati all'appartamento, dopo aver incontrato T-Bag malamente percosso dalle guardie dell'ambasciata stanche della sua buffonata, riescono a risalire ad un certo Vincent Sandinsky in arrivo all'aeroporto Everglade Memorial di Miami, dove si recano subito dopo; T-Bag, scontento dell'operato del gruppo ed in pensiero per la madre, rimasto al quartier generale contatta il Generale a cui riferisce che Scylla è in mano a Christine. Con metodi meno convenzionali, anche Michael e Sara scoprono l'identità dell'uomo e sono i primi a prenderlo in custodia venendo inseguiti subito dopo dagli uomini di Christine che, dopo un breve inseguimento, hanno la meglio sulla coppia. Proprio mentre stanno per essere uccisi, gli inseguitori vengono eliminati da Alex con un fucile da cecchino. La felicità di Michael viene subito interrotta da Lincoln che prende in custodia Sandinsky e lo abbandona sulla pista, facendogli capire di essere su parti contrastanti. La squadra di Lincoln interroga il prigioniero, ma senza risultato. Il Generale è diretto a Miami per dare la caccia a Christine. Sandinsky, dopo essersi dichiarato innocente ed aver giurato di non conoscere Christina, sta per essere rilasciato, ma l'uomo nasconde sicuramente qualcosa. Michael e Sara, ormai soli contro tutti, sono riusciti a rubare di nascosto il cellulare di Sandinsky da cui scoprono i ripetuti contatti con Christine; Sara si è inoltre resa conto che il suo test di gravidanza è positivo, ma non rivela la bella notizia al compagno. Michael contatta la madre per conoscere i rapporti con Sandinsky ma non ottiene le informazioni desiderate. Christine si rende conto che i suoi due figli si stanno scontrando per arrivare a lei.

Lincoln, Mahone, Self e T-Bag sono al loft e interrogano Vincent Sandinsky cercando di capire se sia in relazione con Christina. Michael telefona a Lincoln avvisandolo dell'intenso scambio di e-mail tra Christina facendo così perde la pazienza a Lincoln fino a minacciare VS con una pistola fino all'arrivo del Generale; Questi svela di conoscere già VS visto che è stato membro della Compagnia per 21 anni, il quale confessa subito di lavorare con Christina, e svela anche dove lei si trovi. Il Generale concede ancora un giorno a Lincoln, Alex e Don Self per chiuedere la faccenda mentre T-Bag, che aveva fatto la soffiata, viene sollevato dall'incarico e inizia ad entrare nelle sue grazie. Michael, in un magazzino del porto, chiama Christina dal telefono di VS di proposito per farsi rintracciare così che Christina e il collaboratore Downey si rechino dove si trova; Michael entra nella loro macchina lasciata incustodita ed infila una bustina nelle prese d'aria e mette il condizionatore al massimo; Una volta accesa l'auto la busta, contenente un composto tossico che Michael aveva precedentemente realizzato, intossica Christina ed i suoi uomini permettendo alla coppia di rapirla. Lincoln e compagni arrivano nell'appartamento dove soggiornava Christina e lo perquisiscono, trovando una busta con le lettere DMB e un numero. Con una telefonata al Generale scoprono, per confessione di VS che DMB sono le iniziali di una banca e il numero è quello di una cassetta di sicurezza. Michael cerca di farsi dire dove si trovi Scylla, ma non vi riesce; anche Sara prova un faccia a faccia con Christina, ma la donna ha intuito come la compagna del figlio sia incinta; Michael prova una seconda volta ma alla fine della discussione Christina gli rivela che lui e Lincoln non sono fratelli: Lincoln era stato adottato da Aldo Burrows dopo che i suoi genitori, che a loro volta lavoravano per la Compagnia, erano rimasti uccisi. Michael è visibilmente scosso, ma alla fine, minacciando Christina, riesce a farsi dire della conferenza sull'energia al Panda Bay Hotel, confidandogli che probabilmente ci troverà anche Lincoln. Michael decide di recarsi lì, e lascia a Sara la custodia di Christina, la quale però, con la stessa arguzia del figlio Michael, riesce a liberarsi ed a scappare, lasciando Sara legata al tavolo dell'appartamento promettendole che avrebbe visitato il futuro nipotino. Lincoln, Mahone e Don Self vanno alla banca per aprire la cassetta di sicurezza, ma Downey li ha preceduti di poco, ed infatti lo vedono allontanarsi con una valigetta, inseguendolo; Downey arriva all'Hotel della conferenza sull'energia e vi entra, seguito da Lincoln, mentre Mahone e Don Self restano fuori. Christina si mette in contatto prima con Downey e poi con Naveen Banerjee, il quale sta per parlare alla conferenza. Al loft, il Generale, ottenuta l'informazione della conferenza nuovamente da VS, intuisce che il piano di Christina è quello di vendere Scylla all'India per trarre un grandissimo profitto economico, riconoscendo anche che questo potrebbe essere l'inizio di un conflitto mondiale. Dopodiché ordina a T-Bag di uccidere Sandinsky come prova della sua lealtà. All'hotel Lincoln insegue Downey, che riesce a sfuggirgli. Alex e Don Self notano una macchina parcheggiata proprio di fronte ad un'uscita e, perquisendola trovano dei passaporti con le loro foto, intuendo di essere caduti in una trappola. Nel frattempo un cecchino vestito da cameriere spara a Naveen Banerjee uccidendolo e scappando proprio prima di venire bloccato da Lincoln; Prima di fuggire l'attentatore ha però gettato un proiettile, toccato da Lincoln durante la perquisizione del nascondiglio della madre, vicino al fucile. Mentre Michael entra nell'hotel, Lincoln rimane bloccato nel punto da cui il cecchino aveva sparato, in compagnia dell'arma del delitto e del proiettile, nuovamente incastrato per un omicidio che non ha commesso. I due fratelli sono ora nuovamente uniti.

Michael e Lincoln cercano un modo di scappare dall'hotel e si recano all'ultimo piano per arrivare al tetto. Alex e Don Self, dall'esterno, monitorano la situazione. Mentre l'hotel si riempie di forze speciali, Michael chiede ad Alex di recarsi nell'appartamento di Sara a recuperare Christine per avere un vantaggio sui suoi uomini ed a Don Self di apprendere i metodi che verranno utilizzati per stanarli. Alex si reca dunque nell'appartamento ma vi trova solamente Sara legata; Una volta liberata consiglia alla donna di scappare ma la stessa decide di rimanere ad aspettare Michael nell'appartamento. Don Self, spacciandosi per un agente della sicurezza governativa, riesce a comunicare ai fratelli i metodi di ingaggio delle forze speciali ma viene poi riconosciuto da un altro agente governativo; Dopo una lotta, Don Self riesce ad uccidere l'uomo. Il Generale, appresa la notizia di quanto accaduto da un telegiornale ordina al suo nuovo sicario, l'uomo delle bibbie di T-Bag, di andare a recuperare la squadra all'hotel. Travestendosi da unità speciali, Michael e Lincol riescono quasi a fuggire ma vengono riconosciuti dal capo in comando; Mentre vengono arrestati, il sicario del Generale uccide il comandante e riporta indietro i fuggitivi. Il Generale, stanco dei continui fallimenti, decide di impartire una dura lezione ai suoi uomini prendendo casualmente il nome di uno di loro, Don Self, ed eliminando la moglie in diretta telefonica; Don Self, ribellandosi, riesce a scappare gettandosi nel fiume ma un colpo di pistola lo colpisce ad una gamba. Christina, dopo aver fatto credere che l'ordine di esecuzione arrivasse dalla Cina, si incontra con il padre di Banerjee, diplomatico indiano, che è ora interessato all'acquisto delle informazioni di Scylla non più per scopi pacifici ma per vendetta militare; La donna, dopo essersi accordata sulla vendita per la cifra di 750 milioni di dollari, ordina a Donwey di metterla in contatto con il governo cinese per vendere le stesse informazioni, anche se l'uomo non sembra d'accordo. Michael deduce che, per verificare l'effettivo pagamento, la madre si sarebbe diretta in banca a prelevare una somma di denaro; Giunti sul posto, simulano una rapina uscendo dalla struttura con la valigetta contenente Scylla ma nella fuga Lincoln rimane indietro per permettere a Michael ed Alex di scappare. Il Generale, resosi conto di non avere nulla con cui ricattare Michael, invia T-Bag a prelevare Sara, in quanto l'uomo gli aveva fornito l'informazione che la donna era rimasta sola in casa. Alex vorrebbe consegnare Scylla al Generale per non mettere in pericolo la vita della ex moglie Pam ma sembra non forzare l'argomento con Michael. Michael riceve due chiamate nel giro di breve tempo; La prima del Generale, che gli comunica di avere in ostaggio Sara, mentre la seconda della madre, che in ostaggio ha invece suo fratello Lincoln a cui, per calcare la mano, spara in pieno petto dandogli al massimo cinque ore di vita. Michael è ora costretto a scegliere se consegnare Scylla in cambio della donna che ama o del fratello, o meglio fratellastro.

Michael insieme ad Alex cercano un modo di salvare tutti. L'idea di Alex è iniziare a recuperare chi ne ha più bisogno al momento, ovvero Lincoln ferito. Christina rivela a Lincoln di non essere sua madre e che Sara è incinta, peggiorandogli la ferita. Don Self viene recuperato e trasportato in ospedale dove viene curato; Ad attenderlo nel momento del risveglio di sono però due agenti governativi pronti ad interrogarlo. Michael fabbrica una bomba ed attira la madre in un porto vicino per effettuare lo scambio; L'arrivo della polizia ferma però i piani del ragazzo e la bomba, anziché colpire la donna, travolge un suo agente permettendole di scappare. Alex si agita sempre di più visto il pericolo che continua a correre la sua ex moglie e si divide da Michael per seguire un suo piano per salvarla. Lincoln rivela a Michael di aver appreso la notizia della gravidanza di Sara. Christina, proprio prima di uccidere Lincoln, viene contatta da Alex che gli promette Scylla in cambio della protezione di Pam. Michael, fallito il recupero del fratello, si accorda con il Generale per riabbracciare Sara; L'uomo gli ordina di farsi trovare in un parcheggio poco frequentato e, prima di partire alla volta di Scylla, comunica a T-Bag di poter fare quello che vuole a Sara. Michael arriva nel parcheggio e lascia la valigetta nascondendola in luogo abbastanza visibile e si reca all'appartamento dove è tenuta rinchiusa Sara. T-Bag inizia a violentare verbalmente Sara e, dopo che la donna ribatte insultando la sua mancante virilità, a causa degli abusi subiti dal padre da bambino, l'uomo perde la pazienza e passa alla violenza fisica; Michael arriva appena in tempo per salvarla, stordendo T-Bag ma risparmiandolo, per poi fuggire. Sucre viene avvicinato dal vecchio amico C-Note che, dopo avergli raccontato le difficoltà di vivere nel programma di protezione testimoni, gli chiede di essere condotto da Michael e Lincoln per poter finalmente sistemare le cose; Inizialmente titubante, l'uomo accetta quando C-Note lo conduce da un uomo chiamato Paul di cui i fratelli dovrebbero aver già fatto conoscenza. Alex, dopo aver comprato una valigetta identica a quella in cui è custodita Scylla ed averla scambiata con quella di Michael, si reca da Christina per effettuare lo scambio; In realtà lui e Michael erano d'accordo ed il ragazzo aveva inserito una bomba nel corpo di Scylla, avendo prima avuto cura di estrarne i circuiti vitali ed ancora in suo possesso. Don Self, dopo aver cercato di collaborare con gli agenti governativi, cade vittima di Donwey che, fingendosi un dottore dell'ospedale, gli inietta una sostanza nella flebo. Mentre il Generale scopre che la valigetta è vuota, Christina scopre invece che la Scylla consegnatagli da Alex è completamente inutile. Alex, rinchiuso con Lincoln, aiuta questi a rialzarsi e prepararsi a fuggire mentre il timer della bomba, nella stanza accanto, segna meno di 30 secondi.

Alex e Lincon aspettano l'esplosione che tarda ad arrivare; Michael comunica quindi che, a causa di un possibile blocco, dovrà attivare l'innesco manualmente. T-Bag, dopo il fallimento procurato al Generale, sta per essere ucciso da quest'ultimo ma riesce fortunosamente a mettersi in contatto con Sucre, procurandosi così un'ulteriore pista da seguire. Alex riesce ad attivare manualmente la bomba che travolge Christina, protettasi tempestivamente con il corpo di Downey e, dopo aver aiutato Lincoln e scappare, i due vengono raggiunti da Michael e gli altri che li traggono in salvo. Tutto il gruppo, incluso Alex, è deciso a distruggere Scylla per chiudere definitivamente la faccenda ma prima devono occuparsi delle condizioni critiche di Lincoln. T-Bag si incontra con Sucre ma viene banalmente catturato da questi e C-Note. Michael riceve una chiamata dall'uomo misterioso di nome Paul, che altri non è che l'ex agente della Compagnia Paul Kellerman ancora in vita, da cui riceve la proposta di consegnargli Scylla per ottenere la totale libertà di tutte le persone coinvolte. Don Self non è morto ma ha perso gran parte delle facoltà motorie rimanendo pressoché un vegetale e viene ancora interrogato dagli agenti governativi, a cui non riferisce però nulla. Alex e Sara si addentrano nell'ospedale, mentre Michael e Lincoln rimangono fuori, per rubare delle medicazioni per salvare il ferito; Alex, cercando di salvare Sara viene arrestato dagli agenti governativi a guardia di Don Self e trasferito in centrale. Aspettata Sara uscita dall'ospedale, il gruppo viene però catturato dagli agenti della Compagnia e condotto dal Generale che, per farsi consegnare Scylla, ha degli uomini pronti ad uccidere Sofia e lo dimostra facendo vedere delle immagini in diretta; Il gruppo viene salvato da Sucre e C-Note, che avevano ricevuto la posizione dell'appartamento torturando T-Bag, che convincono inoltre Michael a non uccidere il Generale ma a legarlo semplicemente ed andarsene. Michael decide di consegnare Scylla a Kellerman ma Christina, ancora in vita, irrompe nel magazzino in cui il gruppo è nascosto e ruba il prezioso oggetto; Michael la ferma in tempo ma, mentre è cosciente di realizzare il suo primo omicidio volontario, la pistola si inceppa e la donna decide di vendicarsi del figlio. Sara spara alla madre del compagno alle spalle uccidendola, ma questa lascia inavvertitamente partire un proiettile che colpisce il figlio alla spalla. Alex viene interrogato dagli agenti governativi a cui decidere di rivelare, senza essere creduto, quello che avrebbe voluto dire al procuratore prima di essere incastrato da Mark. Durante la fuga, Sucre viene arrestato dalla polizia ed interrogato dagli stessi agenti di Alex, a cui rivela le stesse informazioni dell'ex agente dell'FBI, non venendo a sua volta creduto. Michael si incontra con Kellerman ed un emissario delle Nazioni Unite; Il ragazzo, non convinto, consegna ai due Scylla come aveva fatto con Don Self, ovvero incompleta, suscitando rabbia ed impazienza nell'emissario. Kellerman fa ragionare Michael che gli consegna dunque anche la parte mancante e riceve la bella notizia che ormai tutto è finito e nel giro di poche ore potranno riavere le loro vite. Michael, Sara, Lincoln, Sucre, C-Note ed Alex si incontrano con Kellerman e firmano gli agognati documenti per il rilascio e la libertà; L'uomo rassicura i presenti che i loro cari sono al sicuro e li lascia liberi di decidere cosa fare con T-Bag che, ovviamente, può tornarsene in prigione. Il Generale viene arrestato dall'FBI proprio prima di riuscire a scappare. Michael e Sara festeggiano finalmente sulla spiaggia e progettano la loro vita da genitori ma all'uomo inizia nuovamente a scendere del sangue dal naso.

Sono passati quattro anni e le normali vite degli "Otto di Fox River" e del resto del gruppo procedono tranquille. Alex si è finalmente fidanzato con Felicia Lang ma rimane in contatto con l'ex moglie Pam. Lincoln e Sofia, ormai fidanzati, hanno aperto un negozio di articoli sportivi sulla spiaggia e discutono del percorso universitario di LJ. Sucre vive sereno con Maricruz e la bambina. Don Self viene accudito in un ricovero specializzato. C-Note ha una bella villetta ed un lavoro onesto, senza più sorveglianza continua. Kellerman è diventato deputato degli Stati Uniti d'America e punta alla Casa Bianca; L'uomo viene però avvicinato dalla vedova di Danny, suo ex compagno ucciso proprio da lui, che gli dimostra la sua disapprovazione. Il Generale passa, agonizzante, i suoi ultimi momenti sulla sedia elettrica. T-Bag è tornato a comandare a Fox River dove scopre inoltre che la Gate ha, beffardamente, utilizzato una frase di un suo discorso come slogan della compagnia. Sara ha avuto il bambino che ha chiamato Michael, in memoria del padre e proprio come ha fatto Lincoln. Sara, Michael Jr, Lincoln, Sucre ed Alex si incontrano per commemorare Michael sulla sua tomba sulla spiaggia, spentosi l'11/04/2005 a 31 anni. Come epitaffio sono riportate le voci "Marito, Padre, Fratello, Zio, Amico - Sii il cambiamento che vuoi vedere nel mondo".