Lorsque les frères Winchester croisent Gordon Walker, un chasseur solitaire qui veut éradiquer les vampires d'une petite ville du Montana, Dean se lie d'amitié avec lui. Cependant, après avoir rencontré Lenore, la chef des vampires, Sam comprend que tous les êtres surnaturels ne sont pas maléfiques et tente d'en convaincre Dean. De plus, il doute de Gordon, dont Ellen lui a dit qu'il n'était pas digne de confiance. Mais Dean refuse d'écouter son frère et s'apprête à seconder son nouvel ami dans sa chasse...

Dean vient de rentrer du Purgatoire, juste un an après avoir combattu contre les Leviathans. Après avoir retrouvé Sam, il se rend compte que Kevin a échappé à Crowley grâce à une nouvelle «Tablette de Dieu», qui pourrait bien être la solution pour fermer les portes de l'Enfer à tout jamais...

Dean et Sam souhaitent que Kevin Tran les conduise à l'endroit où il a caché les Tables de la Loi après les avoir volées à Crowley. Le jeune homme les convainc de rendre d'abord visite à sa mère, Linda, qui vit dans une petite ville du Michigan. Sur place, les deux frères découvrent que des démons envoyés par Crowley surveillent la maison de Linda. Après s'être débarrassés des esprits maléfiques, Sam et Dean dévoilent à Linda le rôle majeur que Kevin doit jouer dans la lutte contre les forces du Mal...

En apportant leur aide à Benny, le vampire qui a aidé Dean à sortir du Purgatoire, Dean et Castiel se retrouvent au Purgatoire, tandis que Sam reste seul sur Terre. Benny leur explique qu'il doit tuer son créateur avant que ce dernier ne le tue en premier, mais les choses ne se passent pas comme prévu et Dean appelle Sam à la rescousse...

Sam et Dean enquêtent de conserve sur une série d'étranges disparitions. Ils sont surpris au cours de leurs investigations lorsque Castiel réapparaît, sans crier gare et sans sembler se souvenir de la façon dont il est parvenu à échapper au Purgatoire. Pendant ce temps, Trans Consult est sur le point de réaliser une arme capable de détruire Crowley et ses sbires. Leur temps est désormais compté...

Martin, un ami chasseur des frères Winchester, les prévient que Benny pourrait avoir tué un collègue. Sam avoue alors que c'est lui qui a demandé à Martin de prendre le vampire en filature. Dean, furieux, part à la recherche de Benny qui lui annonce qu'un vieil ami vampire, Desmond, l'a contacté pour créer un nouveau nid. Ensemble, ils partent le tuer. Pendant ce temps, Sam reçoit un message d'Amelia, la femme avec qui il avait refait sa vie après la disparition de Dean...

Samandriel est toujours retenu en otage et torturé par des démons. Un implant placé derrière son front l'empêche de communiquer avec d'autres anges susceptibles de lui venir en aide. Une fois seul, il trouve le moyen de se le retirer, par télékinésie. Il contacte ensuite Naomi pour lui dire qu'il est prisonnier de Crowley. Pendant ce temps, Dean se rend à Kermit, au Texas, pour retrouver Sam, qui lui en veut toujours. Celui-ci revoit Amelia, dont il est amoureux. La jeune femme lui pose un ultimatum : il doit choisir entre elle et Dean...

Kevin appelle Sam et Dean à l'aide car il entend sans cesse la voix de Crowley dans sa tête et commence à devenir fou. Il leur révèle également qu'il a réussi à déchiffrer la deuxième épreuve pour fermer les portes de l'Enfer. Les deux frères décident alors d'invoquer Ajay, un démon des «crossroads», pour qu'il aide Sam à entrer en Enfer afin de faire sortir une âme innocente pour l'emmener au Paradis. Mais tout ne se passe pas comme prévu...

Rowena explique à Sam qu'elle peut déchiffrer le Livre des damnés si celui-ci lui rapporte le codex d'une sorcière morte depuis longtemps. Ce codex est scellé dans une boîte magique créée par Magnus, l'ancien Homme de lettres. Mais Sam a sous-estimé la puissance du sceau protecteur et, en ouvrant la boîte tant convoitée, met sa vie ainsi que celle de Dean en danger...

Sam et Dean enquêtent sur la mort mystérieuse d'une fille et la disparition d'une autre.