Leonard, Howard e Sheldon sono obbligati dall'università a promuovere le scienze nelle scuole medie mentre le ragazze saltano il lavoro per passare la giornata a Disneyland. Raj ha invece il primo appuntamento con Lucy, la ragazza conosciuta in fumetteria.

Sheldon tenta ti rilassarsi visto che è in vacanza. Nel frattempo, dopo aver chiarito il malinteso creato dall'impulsiva proposta di matrimonio, Penny informa Leonard di essersi licenziata dal suo lavoro di cameriera per perseguire a tempo pieno la sua carriera da attrice. Bernadette chiede aiuto a Stuart per cambiare un fumetto di Howard. Josh Peck interpreta Jesse un rivale di Stuart.

Sheldon, Leonard e Howard si rendono conto di non poter rispettare il termine fissato con il colonnello Williams per la consegna del giroscopio ma, con loro grande sorpresa, il militare concede loro la proroga di due anni di cui hanno bisogno. Amy e Penny si recano ad una festa tenuta da Bert, un geologo amico della prima, e sebbene inizialmente si annoino in quanto sono le uniche presenti, vengono a sapere che Amy è la ragazza più popolare del campus e che Leonard viene considerato molto fortunato ad essersi sposato con Penny. Raj tenta di aiutare Bernadette con i preparativi in vista della nascita del bambino e chiede aiuto a suo padre per tranquillizzare l'amica, preoccupata dal fatto di non sentirsi minimamente interessata all'evento.

Penny, invitata a un Comic-Con di basso livello per firmare autografi, mette su lo stand con Leonard, che finisce con l'intrattenere l'attenzione dei ragazzi che si fermano a chiedergli come abbia fatto a sposarla. Intanto Howard, dopo aver sentito scalciare il bambino, si mette a comprare diversi oggetti in vista della sua nascita , tra cui una costosa culla e una monovolume, salvo finire col farsi male scaricando gli acquisti. Nel frattempo Sheldon, per fare una sorpresa ad Amy che aveva mostrato interesse a riguardo, invita degli amici a pranzo, ma, visto che è la prima volta, decide di farlo come test invitando Stuart, Bert e la signora Petrescu, la rumena che abita al piano di sotto; Stuart però si offende quando capisce il perché di quella strana comitiva e decide di andarsene, ma alla fine il fisico, dopo aver chiesto scusa per averlo sempre dato per scontato, si ubriaca insieme a lui.

Bert, del dipartimento di geologia, viene insignito della prestigiosa borsa di studio MacArthur per i suoi studi sui microbi delle rocce causando un forte senso di invidia in Sheldon, che alla fine però capisce che deve essere felice per quello che ha. Nel frattempo Howard ritrova un giocattolo radiocomandato da lui costruito con le fattezze di Stephen Hawking, che però tutti ritengono di cattivo gusto; per questo motivo Howard decide di non farlo vedere ad Hawking, salvo poi scoprire a fine puntata che lo avrebbe invece gradito.

Sheldon e Amy, durante una serata romantica al ristorante, incontrano Bert, che si deve vedere con una ragazza conosciuta su un sito di incontri per geologi; quando la ragazza non si presenta il fisico lo invita al loro tavolo, ma durante la conversazione Amy scopre che il suo fidanzato ha raccontato particolari intimi del loro rapporto a molte persone dell'università, facendola andare su tutte le furie. Nel frattempo viene fatto notare a Raj quanto sia viziato e che questo è un motivo di scarso interesse delle ragazze nei suoi confronti: l'indiano decide così di rinunciare ai soldi che il padre gli elargisce di continuo e di diventare autosufficiente.

Bert informa il gruppo che ha trovato una fidanzata, Rebecca, conosciuta su un sito di incontri dopo aver modificato il suo profilo specificando di essere il vincitore di una corposa borsa di studio: i ragazzi lo mettono in guardia circa il fatto che lei possa essere interessata solo ai suoi soldi e così il geologo la lascia, ma dopo un po' si rende conto di amarla ancora e quindi la riconquista con un altro costoso regalo. Nel frattempo Howard, Bernadette e Stuart lasciano finalmente la piccola Halley all'asilo nido, nonostante l'iniziale difficoltà nel separarsi da lei.

Bert propone a Sheldon di lavorare insieme ad un progetto sulla materia oscura, ma il fisico rifiuta ritenendo la geologia una scienza inutile; in realtà però vorrebbe lavorare insieme a lui a quel progetto ma, vergognandosi del parere che potrebbero avere gli altri scienziati, lo fa di nascosto. Quando il geologo scopre tutto, lo sostituisce con Leonard. Nel frattempo Raj incontra per caso Ruchi ed inizia a frequentarsi con lei; quando scopre che la ragazza non vuole nessuna relazione seria e ritiene che quello che la gente chiama amore sia solo dovuto ad una reazione biochimica, il ragazzo decide di smettere di vederla, fino a che, parlando con Howard e Bernadette, capisce quanto possa essere appagante una relazione che contempli solo il sesso, anche se per lui emotivamente complicata.

Sheldon, infelice perché non sta lavorando su nulla di appassionante, su consiglio di Amy decide di passare del tempo da solo per trovare un argomento di studio che lo appassioni; lo trova parlando con Penny a cui spiega la teoria delle stringhe, che aveva abbandonato essendo arrivato ad un punto morto, e rendendosi conto che può analizzare la teoria con un approccio che non aveva ancora considerato. Nel frattempo Amy, cacciata di casa dal fidanzato, passa del tempo con Leonard facendo esperimenti che entrambi hanno fatto da piccoli. Intanto Howard deve lasciare il gruppo che ha con Raj perché non riesce ad aiutare Bernadette e contemporaneamente fare le prove con l'amico, che è così costretto a trovare un altro componente: Bert; l'ingegnere però viene rispedito da Bernadette nel gruppo perché, anziché aiutarla, sta scrivendo un musical sugli astronauti, così il duo, diventato un trio, si esibisce ad un Bar Mitzvah.

Il giorno del matrimonio è finalmente arrivato e tutto il gruppo è impegnato per l'evento in vari compiti, tra cui accogliere le famiglie degli sposi, in particolare la madre di Amy che, col suo carattere particolare, rischia di rovinare tutto. Anche poco prima della cerimonia infatti, dato il ritardo degli sposi, teme che Sheldon abbia abbandonato sua figlia, ma Penny la tiene a bada, con la gratitudine del signor Fowler, da sempre succube della moglie. I due sposi sono in ritardo perché la frase di Mary al figlio sul fatto che talvolta l'asimmetria rende le cose perfette, fa balenare in testa a Sheldon una teoria delle stringhe basata sulla superasimmetria e, una volta parlatone con la futura moglie, i due si mettono al lavoro usando lo specchio della ragazza come lavagna, fino a che Penny li fa smettere per celebrare l'evento. I due allora si recano nella sala e, con grande sorpresa del ragazzo, trovano come officiante, al posto del previsto Wil Wheaton, Mark Hamill, che ha accettato come ringraziamento per Howard Wolowitz che gli ha ritrovato il cane. La sua presenza alla cerimonia inoltre fa accettare a Denise l'invito di Stuart, che, correggendo continuamente il protagonista di Star Wars perché conosce molto meglio di lui tutta la saga, appare agli occhi della ragazza fico.

Sheldon e Amy si fanno impazzire cercando di capire quale "regalo perfetto" Leonard e Penny hanno dato loro per il loro matrimonio. Raj decide che vuole sistemarsi e chiede a suo padre di organizzare un matrimonio per lui.

Quando Howard si traveste da Sheldon per Halloween, Sheldon cerca rappresaglie alla festa di Halloween di Leonard e Penny. Leonard è scioccato dal fatto che Penny non ricordi il loro primo bacio.

Sheldon è entusiasta di aiutare Bernadette e Wolowitz, finché non scopre che stanno infrangendo la legge. Leonard è deluso quando i suoi amici lo escludono da un progetto scientifico.

Dopo che Amy ha fatto la scenata alla serata, Sibert e la Davis dicono a Sheldon e Amy di non fare più uscite pubbliche, per rilassarsi, seguono il consiglio di Leonard e Penny e decidono di provare la vasca di privazione sensoriale. Haward acquista uno scooter simile a quello che Bernadette lo ha costretto a vendere.

Sheldon e Amy vincono ufficialmente il Nobel per la fisica, Amy dopo avere visto delle sue foto su internet in cui non si piace, decide, su consiglio di Raj, di cambiare molto il suo aspetto. Sheldon invece, non accettando i cambiamenti, reagisce ancora peggio quando vede il nuovo aspetto della moglie, per poi peggiorare ulteriormente quando scopre che, dopo sedici anni, l'ascensore è stato riparato. Sull'aereo per Stoccolma Sheldon scopre che Penny è incinta. Una volta all'hotel Howard e Bernadette, scoprono che i figli stanno male, sono indecisi se tornare a casa o meno, ma l'ennesima risposta egoista di Sheldon li convince a tornare, come anche Leonard, arrabbiato per lo stesso motivo. Il fisico ci rimane male, ma Amy gli fa capire quanto spesso pensi solo a se stesso e che gli altri ci passino sopra solo perché sanno che non lo fa intenzionalmente. Così Sheldon, per fare capire agli amici quanto li apprezzi, concentra il suo discorso di ringraziamento su di loro, commuovendoli.