Um die Finanzierung der Sturmschäden zu sichern, verspricht Jackson einen Anteil am Gewinn der Spendengala. Das Buhlen der Ärzte um die Gunst der reichen Gäste nimmt insbesondere bei Meredith und Derek extreme Formen an, bei denen der lange Urlaub vom geliebten Job Spuren hinterlässt. Shane und Stefanie nutzen die Abwesenheit ihrer Chefs, um im Notfall die Kontrolle zu übernehmen und an einem Patienten ein anspruchsvolles Verfahren zu erproben. Derweil wird Alex mit seiner Vergangenheit konfrontiert, als drei verletzte Junkies eingeliefert werden. Doktorin Bailey muss ohnmächtig zuschauen, wie die Kräfte Doktor Webbers schwinden, der die Nahrungsaufnahme verweigert. Erst ein Krebspatient, der sich mit aller Kraft gegen den unvermeidlichen Tod stemmt, bringt sie auf eine Idee.

Meredith muss sich mit der Doppelbelastung durch Familie und Beruf herumschlagen. Glücklicherweise hat sie Callie, die sie tatkräftig unterstützt. Inzwischen bereitet sich Stephanie gewissenhaft auf ihr erstes Treffen mit Jacks Mutter Catherine Avery vor. Sie will einen guten ersten Eindruck hinterlassen. Und Callie erkennt, dass sie sich in den letzten Monaten zu sehr an Arizonas Interessen angepasst hat. Kurzerhand setzt sie Arizona vor die Tür.

Owen scheint es mit seiner neuen Freundin Emma ernst zu sein, was Cristina gar nicht gefällt. Als sie sich bei Meredith aussprechen möchte, bekommt sie dort eine Abfuhr. Meredith ist nach der letzten Auseinandersetzung mit ihrer Freundin noch immer zu tiefst gekränkt. Während zwischen Derek und Meredith eine Aussprache ansteht, in der geklärt werden muss, wer welche Arbeitsaufteilung in der Familie übernimmt. Und Jo schafft es, dass Dr. Webber wieder einmal lacht.

Vor der Hochzeit von April und Matthew sind Aprils drei Schwestern angereist, um ihre kleine Schwester zu unterstützen. Ihre Anwesenheit ist allerdings eher kontraproduktiv für die Laune der Braut in spe. Derweil herrscht auch zwischen Cristina und Meredith noch angespannte Stimmung – obendrein sind die beiden Chirurginnen mit wegweisenden Operationen beschäftigt und stehen unter Druck. Und auch Alex’ Nerven werden auf die Probe gestellt, als sein Vater wieder eingeliefert wird.

Aprils lang geplante Hochzeit mit Matthew droht zum Austragungsort der Probleme ihrer Kollegen zu werden: Die Meinungsverschiedenheit der Brautjungfern Cristina und Meredith erreicht ihren emotionalen Höhepunkt. Die Versöhnung von Callie und Arizona läuft nicht wie geplant. Und nach Baileys psychischen Problemen kriselt ihre Ehe mit Ben. Derweil liegen auch bei den Nachwuchsärzten im Krankenhaus die Nerven blank.

Aprils Hochzeit hat eine überraschende Wendung genommen. Die Rückkehr in den Arbeitsalltag ist für April, Jackson und Stephanie denn auch entsprechend peinlich. Ein traumatisches Erlebnis war derweil für Shane die Notoperation am Vater von Alex Karev, der zu retten versucht, was zu retten ist. Shane merkt derweil, dass er seinen Fehler vielleicht nicht aussitzen und auf bessere Zeiten warten kann.

Meredith ist wütend, dass Derek auf seinen Entscheid zurückkommt und sich vom Weißen Haus einspannen lässt. Bei einer Routineüberprüfung kommt ein tragisches Ereignis aus Dereks Jugend ans Licht. Callie bekommt es mit einem nicht alltäglichen Patienten zu tun, einem Mann, der sich mittels mehrerer Operationen in einen Kater verwandeln ließ.