Die „60-Tage-ohne-Sex-Wette“ spielt für Addison keine Rolle mehr, als sie zum wiederholten Male Alex dabei beobachtet, wie rührend er sich um die namenlose schwangere Frau kümmert. Izzie und George können ihr schlechtes Gewissen kaum noch ertragen, weshalb George nur einen Ausweg sieht… Unterdessen müssen sich alle Jungärzte auch noch auf die Prüfungen vorbereiten, was Bailey mit einem OP-Verbot unterstützt, damit sich ihre Schützlinge ausreichend lernen können.

In die Notaufnahme kommen zwei junge Frauen, von denen keine ein Hochzeitskleid loslassen will, denn diejenige, die es als letzte noch in der Hand hält, gewinnt eine Traumhochzeit. Dumm nur, dass eine von beiden operiert werden muss und sich immer noch weigert loszulassen. Mark ernennt ausgerechnet George als Schiedsrichter, der momentan nur die geplante, perfekte Nacht mit Izzie im Kopf hat.

Die stolze neue Stationsärztin Bailey fordert absolute Professionalität von ihrer Truppe und gerät ob einem Patienten ausser Kontrolle. Meredith erhält von Lexie eine bittere Lektion und wird Zeugin eines ‚Dates‘ von Derek mit einer anderen Frau. Cristina sieht sich in Anbetracht der konfrontativen Haltung von Doktor Hahn zu einer neuen Strategie gezwungen. Izzie und George verlieren und gewinnen gleichermaßen.

Das geheime Chirurgentraining der Unterassistenten um Lexie eskaliert und gerät, dank des offensiven Einflusses von Sadie, außer Kontrolle. Die 13-jährige Tochter eines Schlafwandlers, die ob dem gefährlichen nächtlichen Treiben ihres Vaters keine Ruhe mehr findet, weckt Sloans vernachlässigte Sensibilität. Auch Doktor Hunt zeigt sich Cristina gegenüber von einer neuen Seite. Derweil beweist Denny Izzie, dass er keine Halluzination ist, und Alex erweist sich als sicherer Halt.

Während den Vorbereitungen für die Hochzeit von Meredith und Derek müssen die Ärzte mit dem Besuch ihrer Eltern klarkommen: Izzies Mutter Robbie stattet ihr einen Überraschungsbesuch ab, und auch Thatcher kommt nach Seattle, um seine beiden Töchter Meredith und Lexie zu sehen. Zwischen Richard und Meredith kommt es über eine kontroverse Behandlungsmethode für einen Patienten zu einem Streit.

Im Team von Doktor Webber ist Feuer im Dach: Sämtliche Ärzte sind frustriert wegen der Fusion mit dem Mercy-West-Hospital. Insbesondere Cristina ist ausser sich, weil sie nicht operieren kann. Meredith und Lexie werden mit ihrem todkranken Vater konfrontiert, der wegen seiner Alkoholsucht dringend eine neue Leber benötigt. Während Lexie sofort zu einer Spende bereit ist, aber – wie sich herausstellt – als Spenderin nicht in Frage kommt, verhält es sich bei Meredith gerade andersherum: Sie könnte spenden, will aber nichts mit ihrem Vater zu tun haben.

Alex bekommt das Leben im Trailer überhaupt nicht. Erst ist es ein riesiger Bär, der ihn zu Tode erschreckt, dann wird er Opfer eines lästigen Kleingetiers. Izzie kümmert sich intensiv um einen jungen Krebspatienten im Endstadium und gerät deswegen in Konflikt mit Doktor Hunt, den sie praktisch zu einer Operation nötigt. Indessen behandelt Mark einen älteren Mann, der sich ein Penis-Implantat wünscht, das ihm die geizigen Angehörigen jedoch nicht gönnen.

Ein 320-Kilo-Patient mit ernsthaften Gesundheitsproblemen wird zum Testfall für die Spitaleinrichtung und die Professionalität des Teams. Trotz Doktorin Baileys eindringlicher Warnung, keinerlei Witze zu machen, wird die Selbstkontrolle von Cristina, Meredith & Co. übermässig strapaziert, als bekannt wird, dass die zierliche Ehefrau vom kolossalen Patienten schwanger ist. Es folgen harte Lektionen durch die wütende Ehefrau, aus denen Alex überraschende Konsequenzen zieht. Zudem lässt er die Vergangenheit mit der Unterschrift unter Izzies Scheidungspapiere hinter sich.

Cristina muss sich, statt bei der Operation an einer herzkranken Frau zu assistieren, um deren neunjährige Tochter kümmern. Die Begegnung mit dem verängstigten Mädchen löst in Cristina starke Emotionen aus. Derweil erkennt Owen an Merediths Verhalten, dass Derek einen Vertrauensbruch begangen hat und Meredith von seinen Gefühlen für Teddy weiß. Seine Wut bekommen beide zu spüren. Callie erhält indessen von einer schönen, jungen Patientin ein derart eindeutiges Angebot, dass sie die Babyfrage mit Arizona umgehend klärt.

Cristina verliert zunehmend den Boden unter den Füßen. Selbst Owen gelingt es nur bedingt, sie zu beruhigen und dadurch ihren Panikattacken entgegenzuwirken. Als sie während ihrer ersten OP nach dem Amoklauf plötzlich zusammenbricht, ist klar, dass Cristina weiterhin Hilfe benötigt. Indes kommt es zwischen Meredith und Derek zur Aussprache, bei der sie ihm endlich ihre Fehlgeburt gesteht und Bailey verlangt von Alex, sich die Kugel entfernen zu lassen, die noch immer in seiner Brust steckt.

Das Rennen um den Posten als Stationsarzt wird immer härter. Alle liegen gleich auf – außer Christina. Als Arizona vorschlägt, dass Alex doch nach Afrika gehen könnte, um dort zu helfen, ist er hin- und hergerissen… April ist in ihrem Kampf um die Stationsarztstelle kaum zu bremsen. Sie hat neue Checklisten für Patienten entwickelt und versucht, Owen damit zu beeindrucken. Christina schnappt sich währenddessen eine spektakuläre OP… Derek will nach wie vor Zola adoptieren.

Alex hat ein Problem mit Derek, der ihn prompt aus der Neurochirurgie schmeißt. Allerdings braucht er in seiner Ausbildung dringend einige Neurofälle. Auch Jackson und Mark sind sich nicht grün: Mark bringt ihm zwar die tollsten Tricks und Kniffe bei, aber anwenden darf Jackson sie nicht. Richard hat indessen am fortschreitenden Gedächtnisverlust von Adele zu knabbern und stürzt sich voller Enthusiasmus in die Arbeit.

Eine Massenpanik bei einem Comic-Fan-Konvent sorgt für eine bunte Schar von Verletzten und für Erleichterung bei Doktor Webber und Owen Hunt. Der Traumatologe droht als neuer Chef im Papierkram unterzugehen und freut sich auf Action, während sein Vorgänger Webber dankbar ist für die Abwechslung vom Alltag mit seiner dementen Frau. Doch bald schon gilt es ernst, als einer der Patienten durchdreht.

Eine Massenpanik bei einem Comic-Fan-Konvent sorgt für eine bunte Schar von Verletzten und für Erleichterung bei Doktor Webber und Owen Hunt. Der Traumatologe droht als neuer Chef im Papierkram unterzugehen und freut sich auf Action, während sein Vorgänger Webber dankbar ist für die Abwechslung vom Alltag mit seiner dementen Frau. Doch bald schon gilt es ernst, als einer der Patienten durchdreht.

Auch sonst herrscht Stress in der Abteilung. Alex steht unter Druck, sein Papier fertigzustellen und wird vom schlecht gelaunten Derek aus der Neurochirurgie geworfen. Mark lässt seinen Schützling Jackson nicht ans Skalpell und sendet damit missverständliche Signale aus, und Doktorin Baileys Ex Ben ist eifersüchtig auf deren neuen Freund Eli. Die aufgestauten Aggressionen sorgen für gute Laune bei Derek, der die überschüssigen Energien geschickt für seine privaten Interessen nutzt.