Serena, Lily e William van der Woodsen tornano a New York per dire a Rufus, che ha scoperto le bugie della moglie, che cosa sta realmente accadendo: Lily è andata da William perché ha il cancro e sta aspettando i risultati del controllo semestrale per sapere se è guarita. Nell'attesa William cerca di conoscere meglio Serena, dicendole che quattordici anni prima non li aveva abbandonati all'improvviso, ma era andato in Tibet per lavoro, con l'intenzione di far trasferire lì l'intera famiglia, facendo la spola tra il Tibet e New York; dopo poco tempo, però, Lily aveva chiesto il divorzio. Nonostante questo, Serena non sa ancora se dare fiducia o meno all'uomo perché non ha comunque mai cercato di contattare lei o Eric durante gli anni. Le analisi di Lily rivelano che ha ancora il cancro e, nonostante Rufus preferisca andare da un altro medico, Lily decide di affidarsi nuovamente a William, che aveva già intenzione di rimanere in città per stare vicino ai figli. Blair organizza un brunch al quale invita dieci degli scapoli più desiderati di Manhattan per far sapere a tutti che è di nuovo single, ma non si presenta nessuno. Resasi conto che la colpa è di Chuck, che l'ha sabotata, la ragazza capisce che, se vuole un nuovo fidanzato, deve cercarlo fuori dall'Upper East Side e da Manhattan: partecipa quindi a una festa a Brooklyn, dove conosce Cameron, uno studente della Columbia. Intanto Chuck si allea con Jenny per far lasciare Nate e Serena perché vuole indietro il suo amico: Jenny fa così intendere a Serena che Nate l'abbia tradita con lei durante la sua assenza e cerca contemporaneamente di sedurre il ragazzo. Proprio mentre tenta di baciarlo, però, arriva Serena e, quando vengono a galla tutte le bugie dette da Jenny, la coppia si riconcilia. Parallelamente, Dan viene rifiutato dalla Tisch e scopre che l'unico posto per uno studente esterno della NYU è stato dato a Vanessa, che aveva fatto domanda senza dirgli niente per fargli una sorpresa, ignorando che sarebbe stata ammessa una persona sola. Pur deluso, Dan accetta la cosa, ma confessa inavvertitamente a Willa, il cui padre fa parte della commissione della Tisch che ha valutato le richieste di ammissione, che lo scritto presentato da Vanessa era parzialmente basato su un racconto che lui aveva pubblicato sul The New Yorker. Visto che i lavori dovevano essere originali, Willa informa il ragazzo che lui è il secondo in graduatoria e, volendo conquistarlo, racconta tutto al padre, facendo in modo che la domanda di Vanessa venga rivista; nel frattempo, Dan scopre che il lavoro presentato da Vanessa era originale e cerca di fermare Willa: quest'ultima, però, lo ignora e, quando Dan respinge il suo tentativo di baciarlo, racconta tutto a Vanessa, che rimane molto delusa da Dan.

La Columbia organizza un galà di Medici Senza Frontiere in onore di William, suo ex studente; l'uomo, intanto, cerca di riallacciare i rapporti con Eric e informa la famiglia che, non appena avrà ottenuto l'autorizzazione dal consiglio condominiale, si trasferirà al piano di sotto. Rufus, geloso del rivale e convinto che voglia riprendersi Lily, chiede aiuto a Hollande e la domanda di William viene rifiutata. Lily, però, rimane molto delusa dal marito e, al galà, William le dichiara i propri sentimenti davanti a tutti. Serena, saputo da Hollande che qualche tempo prima Rufus ha frequentato spesso il suo appartamento, decide di appoggiare il padre e aiutarlo a riconquistare Lily. Intanto, Blair scopre di essere stata ammessa alla Columbia perché Chuck aveva fatto domanda per lei qualche tempo prima senza dirglielo; mentre il ragazzo è preoccupato per le condizioni di Lily, Jenny lo informa che le medicine prescritte a Lily da William sono strane. Dan e Vanessa, invece, decidono di evitare di parlare della Tisch, ma il ragazzo scopre che la fidanzata ha fatto domanda per uno stage della CNN per girare dei documentari ad Haiti per tre mesi. Vanessa inizialmente pensa di rifiutare, ma Dan la esorta a non lasciarsi sfuggire l'opportunità.

Chuck scopre che le pillole assunte da Lily non servono a curare il cancro e, insieme a Jenny, chiede a Blair di aiutarli a indagare sulla dottoressa che gliele prescrive, ma la ragazza rifiuta perché ha il suo primo appuntamento con Cameron. Intanto, Hollande dice a Lily che Rufus è andato a letto con lei, ma l'uomo sostiene che sia una bugia: volendo vederci chiaro, Nate, Dan e Blair si alleano, scoprendo che Hollande è la stessa dottoressa che prescrive le medicine a Lily. Senza coinvolgere Serena, i cinque uniscono le forze alla festa della biblioteca, dove minacciano Hollande di farla radiare dall'albo dei medici se non dirà la verità: la donna confessa allora di aver prescritto le pillole sbagliate a Lily perché glielo ha chiesto William, al quale doveva un favore. Il gruppo deduce, quindi, che Lily sia guarita dal cancro e che William abbia mentito per mettersi in luce agli occhi della donna come suo salvatore, curandola nuovamente. Jenny, però, volendo tornare a una vita normale, informa il padre di Serena, permettendo all'uomo di scappare e non farsi arrestare dalla polizia. Arrabbiata con Nate per aver complottato contro suo padre, Serena si riavvicina a Dan, mentre Chuck dà un ultimatum a Blair: se il giorno dopo lei non si presenterà a un appuntamento alle sette in cima all'Empire State Building, lui saprà di averla persa per sempre.

Serena è preoccupata perché, da quando sono andati a letto insieme, Ben la evita; andata a trovarlo, scopre che il ragazzo ha ricevuto la visita della madre Cynthia, che si dimostra fredda nei suoi confronti. Nel frattempo, Chuck organizza una festa per festeggiare l'accordo con il compratore delle industrie Bass, ma lui e Lily sospettano che Russell sappia della falsa dichiarazione di Lily e abbia intenzione di usarla per far saltare l'accordo. La donna parla delle sue preoccupazioni a Serena, che, dopo aver saputo da Vanessa che è stato Ben ad aver fatto picchiare il padre di Nate in carcere, scopre che la copia della dichiarazione che aveva nascosto in camera è sparita e comincia a credere che sia stato proprio Ben a darla a Russell per poter tornare ad avere la fedina penale pulita. Alla festa di Chuck, Serena affronta Ben, ma poi Lily scopre che in realtà a rubare la dichiarazione è stata Cynthia, convinta che Russell avrebbe potuto agire per garantire al figlio una vita migliore, e, pur dopo essersi chiariti, Serena e Ben si lasciano. Russell minaccia Chuck di distruggere lui e la sua famiglia tramite la dichiarazione se non rinuncerà alle industrie, ma Lily decide di andare dal procuratore a denunciare quello che ha fatto cosicché nessuno possa più ricattarli con questa storia. Raina, che ha assistito alla scena, si sente tradita dal padre e decide di non ripartire per Chicago con lui; prima di lasciare la città, Russell confessa a Chuck di odiare suo padre Bart perché l'uomo causò un incendio nel quale morì la signora Thorpe. Intanto, mentre Nate comincia una relazione con Raina, Blair e Dan escono insieme, cercando di non farsi scoprire. Incerti sui loro sentimenti, decidono di baciarsi per vedere se si amano.

William, CeCe e Carol, rispettivamente ex marito, madre e sorella di Lily, arrivano in città per fare un servizio fotografico per il libro "I reali di oggi", nel quale figurano le famiglie più ricche di New York. Il recente scandalo mediatico scatenato dalla confessione di Lily, però, porta gli organizzatori a volere soltanto la foto di William con Serena ed Eric. La famiglia decide così di fare una foto tutti insieme a casa. Chuck, per scoprire come mai Blair non gli risponde, la fa assumere da Epperly come aiutante per l'organizzazione del servizio fotografico per scoprire che cosa le è successo e se si vede con qualcuno, volendo tornare con lei. Il ragazzo scopre così che Blair ha dato un bacio che le ha cambiato la vita e si rivolge a Dan per sapere da lui se potrebbe essere qualcuno conosciuto a W. Dal comportamento tenuto da Dan, che si è accorto di essersi innamorato di Blair, Chuck capisce che è stato proprio lui e medita vendetta. Il comportamento infantile da lui tenuto, però, porta Blair ad allontanarsi nuovamente da lui, pur avendo realizzato, grazie al bacio di Dan, di amare ancora Chuck. Nel frattempo, Louis Grimaldi arriva in cerca di Blair. Nel frattempo, Serena riceve la visita della cugina diciottenne Charlotte "Charlie" Rhodes, giunta a New York senza dirlo alla madre Carol perché la donna non vuole che entri in contatto con un mondo così superficiale nel quale contano solo denaro e vestiti. Serena, però, scopre che Carol prende soldi ogni mese da CeCe per mantenersi e Charlie resta delusa dall'ipocrisia della madre; decide così di restare in città per conoscere meglio la famiglia, che la madre le aveva sempre descritto negativamente, e viene ospitata nella vecchia camera di Serena all'attico dei van der Woodsen.

Nell'attico dei van der Woodsen si tiene la veglia in stile irlandese per CeCe, organizzata dalla donna quando era ancora in vita. Alla veglia si presentano anche William van der Woodsen, scelto come esecutore testamentario, Ivy e Lola: quest'ultima, portata lì da Nate per conoscere meglio Serena, decide di andarsene perché non desidera conoscere la famiglia che non ha voluto saperne di lei negli ultimi diciannove anni, pur essendo a conoscenza della sua esistenza. Georgina, però, imbucatasi alla veglia lasciando al marito Philip il sito di Gossip Girl da gestire durante la sua assenza, la convince a restare per scoprire come mai sua madre Carol ha voluto tenerla nascosta, visto che i soldi non sono un motivo sufficiente, e le consiglia di chiedere a William, che conosce molto bene le sorelle Rhodes fin dal liceo. Nel frattempo, Cyrus trova un cavillo nel contratto prematrimoniale di Blair che potrebbe permettere alla ragazza di divorziare senza dover pagare la dote: per impedire che Blair finisca tra le braccia di Dan, Chuck chiede a Gossip Girl di pubblicare il vero mittente del video in modo da screditare il ragazzo agli occhi di Blair. Dan viene così scoperto, mentre la segretaria monegasca che è stata affiancata a Blair si offre di rimpiazzarla al fianco di Louis, ma Blair non dovrà mai parlare in pubblico dell'annullamento. La ragazza accetta l'accordo, ma Georgina, che ha sentito tutto, consiglia a Chuck di agire e di mandare, con il cellulare che lei ha rubato a Dan, la foto del bacio tra il ragazzo e Blair a Gossip Girl per impedire il divorzio: Philip, come aveva già fatto prima con il messaggio di Chuck, pubblica anche il nome del mittente, dando così la colpa a Dan. Blair scopre che non esiste nessun accordo con i Grimaldi e che era tutto un piano di Georgina e della segretaria per mandare la sua famiglia in rovina, visto che i reali hanno chiesto la dote dopo aver visto la foto. Mentre Georgina parte per Monaco, lasciando il sito di Gossip Girl a Serena, Blair dice a Chuck che il suo cuore non gli appartiene più e decide di rimanere con Dan. Nel frattempo, dal testamento di CeCe si evince che la donna ha lasciato tutto il suo patrimonio, a parte poche cose, a Ivy, della quale conosceva la vera identità e che ha voluto ringraziare per esserle stata accanto negli ultimi mesi di vita. Mentre Carol, adirata, dice a William che potrebbe costringerlo a pagarle gli alimenti per Lola, della quale lui è il padre, Ivy, diventata proprietaria anche dell'attico dei van der Woodsen, caccia Lily e Rufus di casa.

Dopo essere stati cacciati da casa da Ivy, Lily e Rufus vanno a vivere al loft insieme a Dan, ma la donna è decisa a impugnare il testamento di CeCe per avere quello che le spetta e cacciare Ivy, che intanto, pur essendo diventata ricca, si trova terra bruciata attorno perché nessuno vuole avere a che fare con lei. William le propone così di dare una festa in onore di CeCe e, in cambio del suo aiuto nei preparativi, vuole essere pagato, ma non dovrà dirlo a nessuno perché l'esecutore testamentario non può ricevere denaro dal beneficiario; Lola, però, sente William e Ivy prendere accordi e lo dice a Nate, che lo riferisce a Serena. Quest'ultima, avendo intanto ricevuto da Georgina il computer con la password per il blog di Gossip Girl, decide di rovinare la festa di Ivy pubblicando un post che rivela la cosa, ma così facendo rovina il piano dei genitori. Lola, però, decide di schierarsi dalla parte della sua famiglia, testimoniando che Ivy ha offerto dei soldi a William. Intanto, Chuck viene a sapere da Lily che Jack gli ha donato il sangue durante l'intervento dopo l'incidente d'auto perché aveva rifiutato le altre trasfusioni di sangue. Il ragazzo chiama quindi lo zio in città per intitolargli un'ala dell'ospedale, del quale ha sovvenzionato le ristrutturazioni, ma scopre che Jack ha l'epatite C e non può quindi donare il sangue. Messo alle strette, l'uomo confessa che il sangue è di Elizabeth, la madre di Chuck; quest'ultimo chiede così a un investigatore di rintracciare la donna. Nel frattempo, Nate deve incontrare un finanziatore per lo Spectator, ma a causa del post di Serena l'uomo si tira indietro e il ragazzo la licenzia. Mentre Serena riceve un messaggio dalla vera Gossip Girl, che rivuole indietro il suo blog, Nate riceve un'offerta da Diana. Intanto, Blair e Dan vanno a letto insieme per la prima volta, ma restano entrambi delusi e si chiedono se la loro attrazione non sia solo intellettuale: alla fine, però, i due fanno appassionatamente l'amore in ascensore.

Grazie all'intervento di Lily, che paga l'infermiera della madre per farle testimoniare contro Ivy, il testamento di CeCe viene annullato. Per festeggiare e contemporaneamente dimostrare alla stampa che la famiglia è molto unita e non in guerra per i soldi, Lily organizza una cena alla quale invita un giornalista del New York Social Diary. Serena telefona quindi al padre per invitarlo, ma l'uomo le dice di non riuscire a venire; poco dopo, però, la ragazza vede William a pranzo con Lola, alla quale l'uomo ha appena raccontato di essere suo padre. Saputo da Nate che quel mattino la cugina ha incontrato il padre per la prima volta, Serena capisce che Lola è la sua sorellastra e racconta tutto alla madre: durante la cena, alla quale partecipano Lily, Serena, Carol, William e Lola, Lily rivela il tradimento compiuto dal marito quando erano ancora sposati e la frode organizzata da Carol, che viene arrestata grazie alla testimonianza fornita da Ivy, che per la sua collaborazione viene invece scagionata. Rufus, però, decide di allontanarsi definitivamente dalla moglie, diventata uguale a CeCe e, mentre Ivy strappa l'assegno da un milione datole da Lily come ringraziamento, la donna riesce a ottenere, grazie a William, anche l'eredità di Carol. Lola chiede a Serena di aiutarla a far uscire la madre di prigione, ma la ragazza la caccia: poco prima di andarsene, Lola ruba alla sorellastra il foglietto lasciatole da Georgina con la password di Gossip Girl. Intanto, Dan deve ricevere il premio Young Lions Fiction Award dalla New York Public Library e Blair, non volendo vivere un'altra relazione all'ombra di un uomo, attira i riflettori su di sé al cocktail party in onore del ragazzo annunciando che farà una donazione per favorire l'istruzione dei bambini. Poco dopo, la ragazza confessa a Dan le proprie paure e che vuole ritrovare la sua identità. Nel frattempo, Nate scopre che dietro i finanziamenti di Diana allo Spectator c'è Jack Bass e, dopo aver saputo che Diana Payne è un nome falso comparso solo tre anni prima, comincia a indagare sulla donna, chiedendo parallelamente a Elizabeth di fargli pervenire qualcosa che dimostri che lei è la madre di Chuck. La donna gli manda una foto di lei incinta poco prima di partorire, confutando così l'affermazione di Diana che Elizabeth fosse sterile: Chuck, però, nota che nella stanza d'ospedale con Elizabeth c'è lo zio e comincia a sospettare che le bugie di Diana vogliano in realtà nascondere che è figlio di Jack Bass.

Gossip Girl pubblica sul suo blog una pagina del diario di Blair nella quale la ragazza confessa di essere incerta sui suoi sentimenti per Dan; il ragazzo le dice quindi di fare la sua scelta tra lui e Chuck entro quella sera e di comunicargli la sua decisione alla festa di divorzio degli Shepherd. Blair, infuriata con Serena, responsabile di aver fornito le pagine di diario alla blogger, caccia di casa l'amica, che decide di vendicarsi. Quella sera, alla festa, Serena fa credere a Dan che con Blair sia tutto finito e che lei abbia scelto Chuck; i due fanno l'amore, ma poco dopo il ragazzo scopre che Serena si è inventata tutto e l'allontana in malo modo. Nel frattempo, Eleanor trasferisce alla figlia la Waldorf Design e le fa capire che ama ancora Chuck; Blair raggiunge quindi il ragazzo all'Empire per confessargli i suoi sentimenti, ma Chuck la respinge perché il padre lo ha appena estromesso dalle industrie Bass a causa dei gesti avventati che ha fatto per Blair, come pagarle la dote. Una settimana dopo, Chuck parte alla ricerca di Jack per chiedere il suo aiuto contro Bart e Nate offre a Lola di vivere con lui; la ragazza, prima di partire in tournée, trasferisce l'eredità della madre a Ivy facendole promettere di vendicarsi di Lily al posto suo. Serena, allontanata da tutti, ricomincia a drogarsi; Dan parte per la Toscana insieme a Georgina per scrivere un romanzo scandaloso sull'Upper East Side; Nate riceve da Diana un video nel quale si vede Gossip Girl incappucciata che ruba il portatile di Serena; Lily, dovendo annullare uno dei suoi matrimoni, sceglie di stare con Bart; Blair raggiunge Chuck a Montecarlo e gli promette di combattere per il loro amore.

Ivy rivela di essere in possesso dei microfilm che possono incriminare Bart e lancia una sfida a quest'ultimo e a Chuck: solo chi riuscirà a lasciare Lily senza niente e nessuno potrà averli. Si scopre, inoltre, che Ivy si sta facendo aiutare nel suo piano da William van der Woodsen, il suo amante, e che non ama veramente Rufus: quest'ultimo la vede baciare un altro uomo, senza capire che si tratta di William, e la caccia di casa. Poco dopo, Chuck illustra ad Ivy il suo piano per rovinare Lily: farà in modo che gli agenti federali le trovino addosso i microfilm, accusandola di complicità e mandandola in galera. In realtà, però, Chuck non intende davvero fare del male a Lily, ma le sue vere intenzioni vengono svelate a Bart da Nate, che ha scoperto che il padre del suo migliore amico ha finanziato lo Spectator e ora lo ricatta, minacciando di denunciarlo per aver falsificato i bilanci del giornale. Con le informazioni avute da Nate, Bart avverte Ivy dell'inganno di Chuck e la ragazza accetta di dare all'uomo i microfilm, ma scopre che Rufus glieli ha presi dalla borsa mentre lei radunava le sue cose per andarsene di casa. Rufus consegna i microfilm a Lily, che li brucia nonostante le preghiere di Chuck. Intanto, Dan e Serena decidono di chiedere ammenda alle persone che hanno ferito prima di rivelare a tutti la loro nuova relazione. Blair accetta le scuse della sua migliore amica e chiede il suo aiuto per fare in modo che delle liceali in vista partecipino all'evento in cui presenterà la sua nuova collezione. Le due ragazze decidono di far credere a Sage che il padre e Serena siano tornati insieme in modo che si rivolga a Blair per farli separare. In cambio dell'aiuto domandato da Sage, Blair le chiede di farle incontrare le regine delle altre quattro scuole private di Manhattan per invitarle all'evento. La collezione di Blair ha così un grande successo e il nome della Waldorf Design è risollevato, ma Chuck le dice che non potranno mai stare insieme perché lui non ha più modo di vendicarsi del padre dopo che i microfilm sono andati distrutti.

Chuck è ricercato dalla polizia come persona informata sulla morte di Bart, e si nasconde in un hotel con Blair. Jack suggerisce ai due di sposarsi perché, come stabilisce la legge, una moglie non può essere costretta a testimoniare contro il marito, dal momento che Blair sarebbe l'unica testimone della morte di Bart. Coinvolgendo gli amici in segreto per non farsi scoprire dalla polizia, la coppia organizza in fretta la cerimonia, riuscendo a sposarsi poco prima del sopraggiungere degli agenti: non essendoci prove sufficienti, però, la morte di Bart viene archiviata come incidente. Intanto, Serena, in partenza per Los Angeles, trova nella sua valigia un'altra versione del capitolo scritto da Dan su di lei, nel quale il ragazzo le dichiara tutto il suo amore, e decide di restare a New York. Poco dopo, Dan consegna a Nate il capitolo finale del suo libro, nel quale rivela a tutti di essere Gossip Girl perché in qualche modo voleva entrare a far parte del mondo di Serena. Inizialmente sbigottiti dalla notizia, gli amici alla fine lo perdonano. Cinque anni dopo, nel 2017, tutti i personaggi principali, compresi Jenny ed Eric, sono radunati per il matrimonio di Dan e Serena: Chuck e Blair, che continua la sua carriera nella moda, hanno un figlio, Henry; Nate gestisce con successo lo Spectator ed è in testa ai sondaggi come futuro sindaco di New York; Georgina e Jack Bass stanno insieme; Lola recita nel film ispirato all'autobiografia di Ivy; Lily è tornata con William e Rufus ora ha una relazione con Lisa Loeb.