Un anno dopo aver salvato Catherine Martin dall'orrore del seminterrato del serial killer Buffalo Bill, l'agente dell'FBI Clarice Starling riceve un incarico urgente dalla madre di Catherine, il procuratore generale Ruth Martin, per aderire al Violent Criminal Apprehension Program (VICAP) nelle indagini su tre omicidi seriali.

Clarice Starling e il team VICAP vengono schierati in Tennessee, dove l'FBI deve contrastare un gruppo di milizia chiamato "The Statesmen". Si scopre che il leader della milizia fa prostituire ex tossicodipendenti, che lui ha curato, con l'appoggio dello sceriffo locale. L'intuito di Clarice le fa scoprire il giro di prostituzione. Il leader della milizia viene ucciso dal membro del Vicap abilitato come cecchino salvando la stessa Clarice.

Per dimostrare a Krendler e al team VICAP di essere in grado di svolgere il proprio compito, Clarice deve trovare la chiave psicologica per sbloccare la confessione dell'assassino dei tre omicidi sul fiume. Infatti il Vicap vuole il mandante dei tre omicidi. Ma quando l'assassino inizia a parlare subentra un malore che lo uccide. Clarice capisce che è stato avvelenato dalla bevanda portata dall'agente Baker. Krendler capisce che la pista del complotto seguita da Clarice risulta esatta.

A seguito dell'assassinio di un sospetto, Clarice e il VICAP vengono indagati dal rivale di Krendler, Anthony Herman. Quando Ardelia viene reclutata per assisterlo, le due amiche si trovano in conflitto. Il VICAP continua a indagare di nascosto scoprendo che la dottoressa Felker ha una sorella Luanne Felker infermiera. Il VICAP viene scagionato perché qualcuno ha manipolato i risultati dell'autopsia facendo credere che Haynes sia morto per ictus e non avvelenamento. Arderlia nonostante l'ottimo lavoro viene scaricata da Herman.

Clarice non ha detto a nessuno della squadra dove sarebbe andata, ed ora è prigioniera e confinata in un letto d'ospedale, ad opera della dott.ssa Felker. Mentre Ardelia e la squadra la cercano in una disperata corsa contro il tempo, Clarice drogata, ha delle intense allucinazioni del padre e della sua infanzia che la aiutano nel gioco psicologico con la sua rapitrice.

Messa da parte a causa del suo tormento straziante con Marilyn Felker, Clarice va da Ruth Martin per essere reintegrata e viene costretta a cenare nella residenza dei Martin. Clarice vede Catherine Martin per la prima volta da quando l'ha salvata da Buffalo Bill e deve sopportare una serata scomoda con questa famiglia fratturata. Inoltre, Ardelia e il team ViCAP cercano di identificare l'uomo che ha aiutato Marilyn, ma hanno colpito un muro quando si rendono conto che il loro campione di DNA corrisponde a un file che è stato cancellato dal database del Bureau.

Clarice e Ardelia si uniscono per indagare su un caso irrisolto profondamente contorto dopo aver trovato il corpo di un adolescente scomparso sepolto nel cemento. Inoltre, Clarice lotta con la consapevolezza che Krendler potrebbe conoscere l'uomo che l'ha attaccata mentre era tenuta prigioniera.

Clarice prova un legame emotivo con la vittima quando il ViCAP indaga su quello che sembra essere il suicidio di una studentessa di medicina negli Stati Uniti, immigrata dal suo paese d'origine. Inoltre, Krendler raccoglie segretamente un campione di DNA dall'uomo che sospetta abbia attaccato Clarice a Woodhaven.

Dopo che il ViCAP collega gli omicidi a una società farmaceutica, Clarice cerca aiuto da Julia Lawson, la contabile dell'azienda, che si rifiuta di lavorare con l'FBI e con Clarice in particolare. Inoltre, Catherine esce per la prima volta di casa da quando è stata salvata da Buffalo Bill, e Ardelia, insieme all'agente Garrett, si mette in contatto con un avvocato sperando si occuperà del caso della Black Coalition contro l'FBI.

Catherine Martin scappa a Carneys Point, New Jersey, per affrontare la madre di Buffalo Bill, Lila Gumb. Quando Ruth recluta Krendler e il ViCAP per rintracciarla, Clarice si offre volontaria per trovare Catherine prima che commetta un terribile gesto e diventi lei stessa un mostro. Inoltre, Julia continua ad assistere le indagini del team ViCAP nonostante l'enorme rischio personale.

Clarice torna ad indagare sugli omicidi del fiume e sulla Alastor Pharmaceuticals. Quando Julia informa il ViCAP dell'imminente vendita della società, il ViCAP si precipita all'Alastor per impedire l'eliminazione di qualsiasi prova incriminante. Inoltre, Clarice interroga il CEO dell'Alastor, Nils Hagen, che, dopo aver iniziato la chiacchierata con Clarice cambia rapidamente argomento, spostandosi sulla relazione di quest'ultima con suo figlio, Tyson.

Durante la perquisizione alla Alastor Pharmaceuticals, Clarice e Tripathi sequestrano il quadro di Crono. Il quadro è dipinto con il sangue e nasconde le prove di una storia di violenza.

Sulla scia del ViCAP che scopre i segreti dell'Alastor, Clarice viene imprigionata in una struttura di sperimentazione animale dove trova donne tenute prigioniere. Il ViCAP e Ardelia si alleano per localizzare Clarice mentre tenta di liberarsi dai suoi rapitori in una corsa per salvare anche tutte le altre donne.